Profil genetic extins de evaluare risc cancer colo-rectal ereditar
CANCER DE COLON – panel extins
Gene: APC, AXIN, BMPR1A, EPCAM*, GALNT12, GREM1*, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NTHL1, PMS2, POLD1, POLE, PTEN, RNF43, RPS20, SMAD4, STK11
POLIPOZA ADENOMATOASĂ FAMILIALĂ/POLIPOZA ASOCIATĂ CU MUTYH
Context științific:
Polipoza adenomatoasă familială (FAP) este o afecțiune autozomal dominantă, moștenită, caracterizată prin apariția de adenoame colorectale (polipi) multiple (> 100 până la mii). De regulă, polipii apar în a doua decadă a vieții, iar de la vârsta de 35 de ani, aproximativ 95% dintre cei afectați de FAP clasică, prezintă polipi. Deoarece probabilitatea degenerescenței maligne este de aproape 100%, colectomia este terapia preferată. Se pot observa și manifestări extracolonice (de exemplu, adenoame duodenale sau papilare, carcinoame pancreatice, carcinoame tiroidiene papilare și hepatoblastoame, hipertrofie epitelială pigmentară retiniană, chisturi glandulare ale stomacului). Sindromul Gardner (polipoză adenomatoasă și tumori ale țesuturilor moi și osteoame) și sindromul Turcot (polipoză adenomatoasă și tumori ale SNC, în special, meduloblastoame) sunt variante fenotipice ale polipozei asociate APC.
In afară de forma FAP clasică, a fost descrisa și o formă mai ușoară a bolii, FAP atenuată (AFAP). Pacienții cu AFAP dezvoltă, de obicei, între 10 și 100 de adenoame, care apar, în general, cu 10-15 ani mai târziu decât în FAP clasică și au o localizare proximală în colon.
FAP este cauzată de variante germinale patogene la nivelulul genei supresor tumoral APC de pe cromozomul 5 (5q21-q22). Proteina APC joacă un rol important în calea de semnalizare Wnt. Majoritatea variantelor patogene APC (peste 80%), sunt mutații cu sens greșit (missense) sau cu schimbarea cadrului de citire a genei (frameshift), care duc la pierderea funcției unei alele APC, iar aproximativ 9% sunt mutații la nivelul situsurilor de splicing. 5-10% dintre pacienți prezintă deleția sau duplicația genei APC. O mutație somatică aleatorie în a doua alelă APC (varianta normală a genei), determină pierderea heterozigozitiei (LOH-Loss of heterozygosity) și, astfel, la un eșec total al sistemului APC în celulele epiteliale afectate. Variantele patogene APC pot fi detectate la aprox. 90% dintre pacienții cu FAP clasică, în timp ce, în cazul AFAP, o variantă patogenă germinală este detectată doar la aproximativ 20-30% dintre pacienți.
Un alt sindrom de polipoză asociat clinic cu FAP atenuată este polipoza asociată cu MUTYH (MAP). Este o afecțiune autozomal recesivă, cauzată de mutatii germinale in gena MUTYH. Gena MUTYH este implicată în repararea schimbului de baze (BER). MAP trebuie să se ia în considerare atunci când un carcinom colorectal este diagnosticat la o vârstă tânără la un singur pacient, la frați/surori ai căror părinți sunt sănătoși sau în prezența unui sindrom de polipoză fără variante patogene în gena APC.
Diferențierea genetică moleculară între FAP și MAP este importantă pentru evaluarea corectă a riscului și posibilelor recomandări. Dacă este detectată o variantă patogenă APC, colonoscopiile anuale ar trebui să înceapă de la vârsta de 10 ani și, dacă sunt detectate două variante patogene MUTYH, procedura anuală ar trebui să înceapă aproximativ de la vârsta de 18 ani. Ca urmare a unui risc crescut de carcinom tiroidian la pacienții cu FAP, aceștia ar trebui să se supună unei sonografii anuale de la vârsta de 15 ani.
Diagnostic diferențial: Polipoza asociată ADN – polimerazei și Sindromul tumoral asociat genei NTHL1
La câțiva pacienți cu suspiciune clinică de sindrom de polipoză adenomatoasă, dar fără mutații germinale patogene identificate în genele APC sau MUTYH, pot fi detectate variante patogene în genele POLE și POLD1. Variante heterozigote cu sens greșit (missense) în aceste gene pot duce la dezvoltarea de adenoame colorectale multiple (< 100 polipi), la formarea de carcinoame colorectale și la dezvoltarea carcinoamelor endometriale. Rareori, variante patogene POLE și POLD1 pot fi detectate la pacienții cu fenotip asemănător sindromului Lynch și fără dovezi ale unei modificări a genelor MMR.
Polipoză asociată ADN-polimerazei (PPAP – Polymerase Proofreading Associated Polyposis) este o afecțiune ereditară cu transmitere autozomal dominantă și este cauzată de variante germinale patogene în genele POLE sau POLD1, care codifică ADN polimeraza Epsilon (Pol-E) sau Delta (Pol-D). Modificări în domeniul de exonuclează al acestor polimeraze pot duce la reducerea capacității de corectare a erorilor de împerechere în timpul replicării ADN-ului și, posibil, la creșterea numărului de substituții și la dezvoltarea tumorilor intestinale hipermutante.
O incidență crescută a polipilor adenomatoși se observă și în cazul sindromului tumoral asociat NTHL1 cu transmitere ereditară autozomal recesivă. Acesta este cauzat de variante germinale patogene în gena NTHL1, care codifică o ADN glicozilază și joacă un rol important în procesul de reparare prin excizia bazei modificate (calea de semnalizare BER – Base Excision Repair). Variantele cauzale au fost detectate, până în prezent, doar în foarte puține cazuri (< 1%). În prezent, este discutată influența variantelor patogene bialelice MSH3 germinale, drept cauză a altui subtip de polipoză autozomal recesivă
Pregătire pacient – nu este necesară pregătirea pacientului
Specimen recoltat – sânge venos.
Recipient de recoltare – vacutainer cu EDTA, capac mov.
Cantitatea recoltată – 5 ml.
Stabilitate probă: 72 ore, 2-8°
Formular consimțământ
Referințe:
Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 2.1, 2019 / Jasperson et al. 2017, APC-Associated Polyposis Conditions, GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1345/ / Lorans et al. 2018, Clinical Colorectal Cancer 17:e293 / Weren et al. 2018, J Pathol 244:135 / Brosens et al. 2016, Adv Exp Med Biol 908:347 / Waller et al. 2016, J Pediatr Genet 5:78 / Syngal et al. 2015, Am J Gastroenterol 110:223 / Kerr et al. 2013, J Mol Diag 15, 1:31 / Spier et al. 2014, Int. J. Cancer 137:320 / Palles et al. 2013, Nat Genet 45(2):136 / Nielsen et al. 2012, MUTYH-Associated Polyposis, GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107219/ / Gryfe 2009, Clin Colon Rectal Surg. 22:198
