Indice HOMA

Indice HOMA (rezistența la insulină) conține Glucoză serică și Insulină

Informații generale

Rezistența la insulină reprezintă o condiție patologică caracterizată printr-un răspuns suboptimal al țesuturilor periferice la acțiunea insulinei¹.

Rezistența la insulină se manifestă în special la nivelul țesuturilor ce depind de acțiunea insulinei pentru transportul intracelular al glucozei: ficat, mușchi și țesut adipos. Efectele rezistenței la insulină sunt, însă, multiple, deoarece insulina exercită acțiuni fiziologice asupra metabolismului glucidic, lipidic și proteic, precum și asupra funcției endoteliale².

Rezistența la insulină este tulburarea metabolică primară asociată cu obezitatea și pare să fie mediatorul principal al sindromului metabolic³.

Sindromul metabolic este definit prin prezența a 3 din următoarele criterii (conform consensului din 2009 al unor foruri internaționale importante: Federația Internațională de Diabet, Federația Mondială de Cardiologie, Societatea Internațională de Ateroscleroză, Societatea Americană de Cardiologie)⁴:

Așa cum reiese din definiție, sindromul metabolic nu este o afecțiune în sine ci reunește o serie de tulburări metabolice ce identifică persoanele cu risc crescut de a dezvolta boli cardiovasculare și diabet zaharat de tip 2. Astfel, prezența sindromului metabolic conferă un risc de trei ori mai mare de apariție a bolii coronariene și a accidentului vascular cerebral, dublând mortalitatea din aceste cauze. Riscul de moarte subită este de cinci ori mai mare la pacienții cu diabet zaharat și de 2-3 ori mai mare la pacienții cu sindrom metabolic. Dacă diabetul zaharat nu este deja prezent, sindromul metabolic crește de cinci ori riscul de apariție a diabetului zaharat de tip 2^2;5.

La apariția sindromului metabolic contribuie mai mulți factori ce includ: activitatea fizică scăzută, predispoziția genetică, inflamația cronică, acizii grași liberi și disfuncția mitocondrială. Se pare că rezistența la insulină reprezintă principala verigă ce leagă aceste elemente, obezitatea și sindromul metabolic.

Insulina se leagă și acționează în principal prin receptorul insulinei; acționează deasemenea și via receptorul pentru IGF-1 (insulin-growth factor-1). Acțiunile celulare ale insulinei implică un spectru larg de efecte exercitate asupra căilor de semnalizare postreceptor din celulele țintă⁶.

Astfel, în condiții normale, insulina stimulează captarea glucozei în țesutul muscular, inhibă gluconeogeneza hepatică, scade lipoliza de la nivelul țesutului adipos și reduce producția hepatică de lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL). La nivel cerebral, activarea lanțului de semnalizare a insulinei are ca efect reducerea apetitului și previne producția hepatică de glucoză prin semnalele neuronale din hipotalamus. Rezistența la insulină conduce însă la eliberarea de acizi grași liberi din țesutul adipos, creșterea producției hepatice de VLDL și scăderea lipoproteinelor cu densitate crescută (HDL).

Producția crescută de acizi grași liberi, citokine proinflamatorii și adipokine precum și disfuncția mitocondrială contribuie la perturbarea semnalizării mediată de insulină, captarea scăzută a glucozei la nivelul musculaturii scheletice, creșterea gluconeogenezei hepatice și disfuncția celulelor β pancreatice, ceea ce va determina apariția hiperglicemiei⁶. În plus, rezistența la insulină conduce la dezvoltarea hipertensiunii arteriale prin disfuncția endotelială asociată, ce se caracterizează printr-o producție scăzută de oxid nitric și o eliberare exagerată de endotelin^7;8.

Rezistența la insulină are la bază atât cauze ereditare cât și dobândite. În funcție de localizarea efectului lor primar în raport cu receptorul insulinei aceste cauze pot fi clasificate în:

• cauze prereceptor: moleculă anormală de insulină datorită unor mutații genetice, prezența de anticorpi anti-insulină;
• cauze ce afectează receptorul insulinei: scăderea numărului de receptori, reducerea capacității de legare a insulinei, mutații ale receptorului, prezența de anticorpi blocanți ai receptorului;

Alte condiții care pot determina rezistență la insulină sunt reprezentate de: activitatea fizică scăzută, procesul de îmbătrânire, acizii grași liberi în cantități crescute, inflamația cronică, glucocorticoizii, terapia anti-HIV, disfuncția mitocondrială⁶.

Interesul manifestat de cercetători față de rezistența la insulină și sindromul metabolic se datorează prevalenței lor crescute în populație precum și riscului asociat de boală coronariană și diabet zaharat tip 2¹.

Există numeroase dovezi care indică faptul că atunci când se dezvoltă intoleranța la glucoză sau nivelurile glicemiei bazale devin anormale s-a produs deja un grad de distrucție a celulelor β. Din acest motiv, tentativele de a preveni diabetul zaharat tip 2 ar avea mai mult succes dacă s-ar interveni precoce, când nivelurile glicemiei sunt încă normale. Astfel, sunt necesare investigații simple pentru identificarea rezistenței la insulină în practica medicală curentă⁹.

Metoda-etalon de măsurare a rezistenței la insulină este metoda “euglycemic clamp”. În cursul probei se determină cantitatea de glucoză administrată pentru a menține constant nivelul bazal al glicemiei, în condițiile realizării unui nivel crescut constant al insulinemiei. Cantitatea de glucoză ce trebuie administrată variază de la un individ la altul, în funcție de sensibilitatea la insulină². Metoda este însă laborioasă și consumatoare de timp, fiind accesibilă doar în centre specializate.

De-a lungul timpului au fost propuse câteva metode alternative mai simple de evaluare a rezistenței la insulină, printre care se numără și indicele HOMA¹⁰.

Indicele HOMA (“Homeostasis model assessment”) a fost descris în anul 1985 de către Matthews et al. pornind de la premiza că nivelele glicemiei și insulinemiei à jeun ale unui individ anume, având sau nu o toleranță normală la glucoză, sunt setate la un nivel caracteristic pentru acel individ. Astfel, în condiții bazale relația dintre glucoză și insulină reflectă echilibrul între producția hepatică de glucoză și secreția de insulină a celulelor β pan­creatice, care este menținut printr-o buclă feed-back între ficat și celulele β.

Deoarece rezistența la insulină ca și insu­ficiența răspunsului insulinosecretor au un răsunet echivalent la nivelul producției hepatice de glucoză, se poate presupune că hiperglicemia à jeun este rezultatul unei combinații, în proporții diferite, a deficienței celulelor β și a rezistenței la insulină.

Predicțiile formulate de modelul matematic HOMA se bazează pe date experimentale obținute din studii pe oameni și animale. Modelul inițial (HOMA1) a fost calibrat pentru a da o funcție a celulelor β normală de 100% și de rezistență la insulină normală de 1. O rezistență la insulină crescută este asociată cu niveluri crescute ale insulinemiei bazale și o funcție redusă a celulelor β caracterizată printr-o compensare redusă pentru a crește nivelurile glicemiei. Considerându-se această interrelație glucoză-insulină, poate fi folosită orice pereche de concentrații bazale ale glucozei și insulinei pentru a cuantifica rezistența (HOMA1-IR) la insulină și funcția celulelor (β HOMA1-%B) cu ajutorul următoarelor formule:

HOMA1-IR = (FPI (mU/L) x FPG (mmol/L))/22.5

FPI = insulinemia bazală (à jeun); FPG = glicemia bazală (à jeun)

În cazul în care glicemia bazală este exprimată în mg/dL, cifra numitorului se modifică, de la 22.5 la 405.

HOMA1-%B = (20 x FPI (mU/L))/(FPG (mmol/L) – 3.5)

Cazurile cu nivele ale glicemiei à jeun ≤ 3,5 mmol/l (63 mg/dL) se exclud pentru a evita rezultatele negative^11;12.

Între sensibilitatea la insulina estimată prin HOMA și cea estimată prin „euglycemic clamp” a fost găsită o corelație foarte strânsă (r = -0,820) într-un studiu pe 115 subiecți europeni obezi și neo­bezi, diabetici și nediabetici, normotensivi și hipertensivi, tineri și vârstnici, bărbați și femei¹³ și de asemenea într-un studiu asupra 55 subiecți japonezi cu diabet tip 2 înainte (r = – 0,613) și după (r = – 0,734) trata­ment cu dietă și exercițiu fizic¹⁴.

Modelul inițial nu a luat în considerare:

• diferențele între  sensibilitatea la insulină a țesuturilor periferice și cea hepatică;
• creșterile secreției de insulină și reducerea gluconeogenezei hepatice la valori ale glicemiei > 180 mg/dL;
• pierderile de glucoză pe cale renală;
• contribuția proinsulinei circulante.

De asemenea, modelul inițial folosește ecuații ce au fost calibrate la testele de determinare a insulinei disponibile în anii 1970.

Din aceste motive, în 1988 a fost elaborat un indice HOMA revizuit (HOMA2)  care nu are la bază o ecuație simplă ci reprezintă o modelare computerizată ce ia în calcul variațiile menționate¹⁵. O modalitate de calcul a indicelui HOMA2 se poate obține prin accesarea website-ului https://www.dtu.oc.ac.uk/homacalculator/index.php.

Rezultatele unei metaanalize recente au arătat că riscul relativ de afecțiuni cardiovasculare la adulții nediabetici a fost mai mare în cazul creșterii cu o deviație standard a indicelui  HOMA-IR decât în situațiile în care s-a înregistrat o creștere cu o deviație standard a nivelului bazal al glicemiei sau al insulinei. Din acest motiv, autorii sugerează că HOMA-IR ar reprezenta un instrument cu valoare predictivă asupra riscului cardiovascular¹⁶.

De asemenea, rezistența la insulină estimată cu ajutorul indicelui HOMA este asociată cu un risc crescut de accident vascular cerebral la persoanele nediabetice¹⁷.

Un alt studiu recent a indicat faptul că HOMA-IR ar putea fi utilizat ca test de screening pentru intoleranța la glucoză la femeile cu sindromul ovarelor polichistice PCOS, utilizând valoarea cut-off de 2¹⁸.

Spre deosebire de adulți, în populația pediatrică lipsesc criteriile de definie a rezistenței la insulină. Într-un studiu publicat recent, efectuat pe 342 copii, sunt evaluate câteva metode de estimare a rezistenței la insulină. Autorii constată că indicele HOMA-IR reprezintă o metodă optimă de evaluare a rezistenței la insulină la copiii supraponderali și obezi, în timp ce utilizarea testului de toleranță la glucoză per os (OGTT) întârzie detectarea anomaliilor metabolismului glucidic la copii¹⁹.

Recomandări pentru determinarea indicelui HOMA – evaluarea pacienților cu indice de masă corporală BMI >28 kg/m²; suspiciune de rezistență la insulină (sindrom metabolic, diabet zaharat tip 2); sindromul ovarelor polichistice²⁰.

Pregătire pacient – à jeun (pe nemâncate) – minim 8 ore²¹.

Specimen recoltat – sânge venos²⁰.

Recipient de recoltare – vacutainer fără anticoagulant, cu/fără gel separator²¹.

Prelucrare necesară după recoltare – se separă serul prin centrifugare în într-un interval <2 ore  de la recoltare²¹.

Volum probă – minim 1 mL ser²¹.

Cauze de respingere a probei – specimen intens hemolizat²¹.

Stabilitate probă – serul separat este stabil 3 zile la 2-8°C; 3 luni la -20°C; nu decongelați/recongelați²¹.

Metodă

Indicele HOMA se calculează din nivelurile bazale ale glicemiei și insulinei după formula:

HOMA-IR = (insulină (µU/mL) x glicemie (mg/dL))/405.

Pentru determinarea insulinei serice se utilizează metoda imunochimică cu detecție prin electrochemiluminiscență (ECLIA). Pentru determinarea glicemiei se folosește metoda spectrofotometrică (enzimatică colorimetrică)²¹.

Valori de referință

La copii și adolescenți definirea valorilor cut-off ale HOMA-IR pentru diagnosticul rezistenței la insulină este mai dificilă decât la adulți datorită absenței de studii longitudinale privind riscul cardiovascular. Pe de altă parte, în majoritatea studiilor, valorile cut-off au fost stabilite pe baza distribuției indicelui HOMA într-o populație de referință, dar datorită factorilor de influență cum ar fi pubertatea și diferențele etnice aceste valori au variat între 1.8, 2.5, 3.2 sau >4 în funcție de populația de referință aleasă.

Într-un studiu recent, efectuat pe un lot mare de copii din China s-au obținut următoarele valori cut-off HOMA-IR:

Limite și interferențe

Utilizarea HOMA-IR prezintă valoare limitată la pacienții cu indice de masă corporală BMI scăzut, funcție redusă a celulelor beta și niveluri crescute ale glicemiei bazale, cum este cazul pacienților neobezi cu diabet zaharat de tip 2 cu defecte secretorii ale insulinei²².

Bibliografie