Profil genetic de evaluare risc cancer endocrin ereditar

Profil genetic de evaluare risc cancer endocrin ereditar

TUMORI ENDOCRINE

Gene: AIP, CDC73, CDKN1B, MAX, MEN1, PTEN, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, VHL

TULBURĂRI LEGATE DE CDC73

Context științific: Variante patogene în gena CDC73 predispun pacienții la mai multe sindroame asociate cu un risc crescut de hiperparatiroidism primar (pHPT), adenoame sau carcinoame paratiroidiene.

La hiperparatiroidismul primar familial izolat (FIHP), pacienții sau familiile nu prezintă manifestări altele decat hiperparatiroidism. Cu toate acestea, purtătorii variantei patogene CDC73 pot avea uneori o vârstă mai tânără de manifestare și/sau un fenotip clinic mai sever, în comparație cu familiile fără o variantă CDC73.

Aproximativ 95% din numărul total de pacienți cu sindrom tumoral de hiperparatiroidism-maxilar (HPT-JT) prezintă hiperparatiroidism primar, care este, de obicei, cauzat de un adenom paratiroidian, dar și ca urmare a carcinomului paratiroidian (în aproximativ 10-15% din cazuri). În plus, la 30-40% dintre cei afectați, se pot observa fibroame ale maxilarului superior sau inferior. În cazuri rare sunt diagnosticate chisturi renale, hamartoame renale, tumori Wilms sau tumori uterine (benigne și maligne).

Aceste variante pot fi identificate la 20-29% dintre pacienții cu carcinom paratiroidian sporadic. Acestea sunt, în general, funcționale și se manifestă în hiperparatiroidismul primar.

Criteriile de diagnostic nu au fost stabilite încă. În plus, unele modificări genetice în CDC73 pot prezenta  penetranță incompletă și/sau expresivitate variabilă. Cu toate acestea, dacă se aplică unul dintre următoarele criterii, poate fi indicată o clarificare genetică:

• pHPT și fibroame ale maxilarului superior/inferior;
• pHPT la vârste mai mici de 45 de ani și imagini histologice paratiroidiene chistice, atipice și/sau maligne sau lipsa expresiei nucleare a parafibrominei la un examen imunohistochimic;
• pHPT la copil/adolescent;
• fibroame ale maxilarului superior/inferior la copii (cu toate acestea, frecvența variantelor CDC73 patogene în fibromul sporadic al maxilarului pare să fie scăzută);
• pHPT sau fibroame ale maxilarului și alte manifestări asociate HPT-JT (de exemplu, tumora Wilms) în antecedentele personale sau heredocolaterale;
• pHPT familial și absenta mutațiilor patogene în gena MEN1.

În funcție de antecedentele personale sau heredocolaterale, un diagnostic diferențial poate include sindroame MEN1, MEN2 sau MEN4, hipercalcemia hipocalciurică familială (FHH, OMIM 145980, 600740, 615361) sau hiperparatiroidismul primar familial asociat GCM2 (OMIM 146200).

Gena CDC73 (cunoscută și sub numele de HRPT2) codifică proteina parafibromină, care joacă un rol în reglarea transcripției genice și previne proliferarea excesivă a celulelor. În afara nucleului, parafibromina este probabil implicată în organizarea citoscheletului. Variante patogene în gena CDC73 nu conduc direct la dezvoltarea tumorii; proliferarea celulară și degradarea celulei afectate au loc numai după eșecul celei de-a doua alele (normale, wild-type) prin mutații somatice spontane.

Diferitele strategii pentru purtători sau persoanele cu risc crescut, includ monitorizarea anuală a nivelului de calciu seric, începând cu vârsta de 6 ani, ecografii periodice ale glandelor paratiroide pentru a exclude adenoamele/carcinoamele paratiroidiene nefuncționale, screening pentru chisturi renale și, la purtătorii de sex feminin, examinări ginecologice pentru depistarea tumorilor uterine.

Pregătire pacient – nu este necesară pregătirea pacientului

Specimen recoltat – sânge venos.

Recipient de recoltare – vacutainer cu EDTA, capac mov.

Cantitatea recoltată – 5 ml.

Stabilitate probă: 72 ore, 2-8°C.

Formular consimțământ

Referințe: 

Hyde et al. CDC73-Related Disorders. 2018. GeneReviews®: www.ncbi. nlm.nih.gov/books/NBK3789/ / van der Tuin et al. 2017, J Clin Endocrinol Metab 102:4534 / Chen et al. 2016, Diagn Pathol 22:11

SINDROAME DE NEOPLAZIE ENDOCRINĂ MULTIPLĂ

Context științific: Neoplazia endocrină multiplă (MEN) formează un grup de sindroame care favorizează dezvoltarea de leziuni la nivelul glandelor endocrine. În general, se face distincția între cele trei sindroame MEN1, MEN2 și MEN4, în funcție de fenotip și de gena afectată.

Sindromul MEN1 este asociat cu apariția de polipi paratiroidieni  (> 95% dintre pacienți). În plus, pot fi identificate tumori endocrine maligne sau benigne la nivelul pancreasului, duodenului sau adenohipofizei și, mai rar, leziuni suprarenale/feocromocitoame sau leziuni tiroidiene. Sindromul MEN1 este cauzat de mutații cu pierderea funcției (loss of function) în gena MEN1.

Sindromul MEN2 este diagnosticat, de obicei, ca urmare a prezentei carcinomului medular tiroidian (carcinom medular tiroidian familial, FMTC – Familial Medullary Thyroid Carcinoma). În plus, pot fi observate adenoame paratiroidiene (aproximativ 50% dintre cei afectați) și/sau feocromocitoame (MEN2A). Rareori, pot fi observate și alte manifestări fenotipice, cum ar fi habitusul marfanoid, ganglioneuromatoza intestinală și/sau neuromul mucozal (MEN2B, numit și MEN3). Diferitele subtipuri ale sindromului MEN2 sunt rezultatul mutațiilor cu câstig de funcție (gain of function) în gena RET.

Sindromul MEN4 este extrem de rar și este asociat cu variante patogene în gena CDKN1B. Cei câțiva pacienți identificați până în prezent, au manifestat, în principal, hiperparatiroidism și/sau adenoame hipofizare, în mod similar cu sindromul MEN1. În plus, la pacienții MEN4 s-au raportat tumori la nivelul glandelor suprarenale, tiroidei, carcinoame ale colului uterin, bronșice și gastrice.

Deoarece manifestările sindroamelor MEN se suprapun parțial, este dificilă stabilirea unui diagnostic clinic de certitudine, în acest sens fiind utilă testarea genetică, utilizând un panel care include toate cele trei tipuri de gene asociate MEN. În cazul unei simptomatologii specifice, cum ar fi, de exemplu, apariția unui feocromocitom, pentru un diagnostic diferențial ar trebui luate în considerare și alte sindroame, precum sindromul von Hippel-Lindau (VHL) sau sindromul de paragangliom/feocromocitom.

Diagnosticul diferențial al hiperparatiroidismului primar

Hiperparatiroidismul primar (pHPT) se caracterizează printr-o eliberare crescută a hormonului paratiroidian și un nivel crescut de calciu în sânge. La aproximativ 80% dintre pacienții cu pHPT, boala este cauzată de un adenom al glandei paratiroide. Carcinoamele paratiroidei sunt rareori depistate (< 1%). La 5-10% dintre pacienții cu pHPT, acesta este diagnosticat ca parte a sindromului MEN1, MEN2 sau MEN4 sau a sindromului tumoral de hiperparatiroidism-maxilar (HKTS, gena CDC73). Tratamentul pentru această afecțiune constă în paratiroidectomie.

Hipercalcemia în contextul hipercalcemiei hipocalciurice familiale (FHH) trebuie să fie clar diferențiată. În aceste cazuri, eliberarea crescută de calciu este cauzată de o perturbare (insensibilitate) a receptorului sensibil la calciu (CaSR, gena CASR, FHH1), mai rar de variante în genele GNA11 (FHH2) sau AP2S1 (FHH3). Această formă nu necesită intervenție chirurgicală și, prin urmare, trebuie distinsă de hiperparatiroidismul primar.

Referințe: 

Walker and Silverberg 2018, Nat Rev Endocrinol 14(2):115 / Alrezk et al. 2017, Endocr Relat Cancer 24:T195 / Marini et al. 2017, Clin Cases Miner Bone Metab 14:60 / Wasserman et al. 2017, Clin Cancer Res 23:e123 / Cardoso et al. 2016, Hum Mutat 38:1621 / Thakker 2016, J Intern Med 280:574 / Pappa und Alevizaki 2016, Endocrine 53:7 / Pacheco 2016, J Pediatr Genet 5:89 / Eastell et al. 2014, J Clin Endocrinol Metab 99:3570

NEOPLAZIA ENDOCRINĂ MULTIPLĂ 1

Context științific:

Neoplazia endocrină multiplă 1 (MEN1=Multiple Endocrine Neoplasia 1), se caracterizează prin apariția neoplaziei diferitelor glande endocrine. Boala urmează un model autozomal dominant de transmitere ereditară. Prevalența este estimată la aproximativ 1:30.000. Din punct de vedere clinic, MEN1 se manifestă, de obicei, printr-o supraproducție hormonală, declanșată de o tumoră. Aproximativ 95% dintre pacienți dezvoltă un adenom paratiroidian. În plus, tumorile endocrine maligne sau benigne ale pancreasului și duodenului, precum și ale adenohipofizei, sunt printre cele mai frecvente manifestări. Mai rar, sunt diagnosticate și tumori cutanate, leziuni la nivelul tiroidei și al glandelor suprarenale. Din punct de vedere clinic, MEN1 este considerat confirmat dacă persoana afectată dezvoltă neoplazie în cel puțin două organe endocrine.

MEN1 este cauzat de variantele patogene ale genei supresoar tumoral MEN1, gena care conține 9 exoni. Gena codifică proteina menină (Menin), despre care se crede că este implicată în mecanisme de reglare a sintezei ADN și a ciclului celular. S-au descris diverse modificări (mutații punctiforme, deleții intragenice de mari dimensiuni) în întreaga regiune codificatoare a genei MEN1; nu există corelații genotip-fenotip. Mutațiile germinale în gena MEN1 nu determină direct degenerarea. Doar după eșecul celei de-a doua alele MEN1 (alela normală, wild-type), din cauza unor variante somatice, poate să apară diviziunea și degenerarea necontrolată a celulelor afectate (ipoteza „two-hit”a lui Knudson). Penetranța pentru purtători este de 90% până la vârsta de 50 de ani.

Variante germinale în gena MEN1 pot fi detectate la aproximativ 77% dintre pacienții cu MEN1 familială (unde o altă rudă de sânge prezintă simptome asociate cu MEN1 în plus, față de persoana afectată). Rata de detecție a mutațiilor la pacienții MEN1 fără antecedente heredocolaterale semnificative este de aproximativ 68%. La aproximativ 10-20% dintre pacienți, nu se poate detecta nicio variantă cauzală în regiunea de codificare a genei.

Testarea genetică a genei MEN1 este recomandată pentru:

• apariția a cel puțin două neoplazii asociate MEN1 la un subiect;
• hiperparatiroidism înainte de 40 de ani;
• gastrinom sau tumoră cu celule insulare ale pancreasului;
• reapariția pHPT, în special, a hiperplaziei multiglandulare.

Purtătorilor unei variante patogene în gena MEN1, li se recomandă să urmeze un program de screening periodic de la vârsta de 16 ani (sau cu 10 ani înainte de cea mai mica vârstă de debut al bolii în familie). Testarea genetică predictivă a persoanelor cu risc crescut, în condițiile existenței în familie a unei variante patogene cunoscute, este recomandată, în prezent, de la vârsta de 16 ani și poate fi efectuată ca urmare a consultului genetic.

Referințe: 

Concolino et al. 2016, Cancer Genet 209:36 / Pacheco 2016, J Pediatr Genet 5:89 / Schernthaner-Reiter et al. 2016, Neuroendocrinology 103:18 / Gut et al. 2015, Contemp Oncol 19:176 / Thakker 2014, Mol Cell Endocrinol 386:2 / Walls 2014, Semin Pediatr Surg 23:96 / Lemos et Thakker 2008, Hum Mutat 29:22 / Marini et al. 2006, Orphanet J Rare Dis. 1:38 / Guo et Sawicki 2001, Mol Endocrinol 15:1653 / Simon et al. 2000, Dtsch Arztebl 97:698

NEOPLAZIE ENDOCRINĂ MULTIPLĂ 2A ȘI B

Context științific:

Neoplazia endocrină multiplă 2 (MEN2) este o afecțiune tumorală ereditară rară, cu transmitere autozomală și prevalență de aproximativ 1:50.000. Din punct de vedere clinic, se disting trei subtipuri: MEN2A, MEN2B și cancerul tiroidian medular familial (FMTC). Carcinomul tiroidian medular este caracteristic tuturor tipurilor de sindrom MEN2 și apare la aproape 100% dintre cei afectați. Carcinomul tiroidian medular reprezintă aproximativ 5% din toate carcinoamele tiroidiene, aproximativ 25% dintre cazuri prezentând agregare familială, ca parte a sindromului de neoplazie endocrină multiplă.

MEN2A

MEN2A este cea mai frecventă variantă clinică, cu aproximativ 75-80% din cazuri. Pe lângă carcinomul tiroidian medular (MTC), care apare la vârsta adultă timpurie (în medie, la vârsta de 36 de ani), feocromocitoamele sunt observate la aproximativ 50% dintre cei afectați, dintre care majoritatea sunt diagnosticați după sau în același timp cu MTC. În aproximativ 30% din cazuri apar și adenoame/tumori ale paratiroidei (hiperparatiroidism primar). În cazuri rare, pacienții pot dezvolta lichen amiloid cutanat. Din punct de vedere clinic, MEN2A se consideră confirmat atunci când sunt diagnosticate două sau mai multe tumori asociate MEN2A.

MEN2B (numit și MEN3)

În plus față de MTC și feocromocitom, pacienții MEN2B manifestă un fenotip caracteristic, de obicei cu un habitus marfanoid, ganglioneuromatoză intestinală și neuromatoză mucoasă la nivelul buzelor, obrajilor și limbii, în cavitatea nazală și faringiană și pe pleoape. Carcinomul tiroidian medular este deosebit de agresiv la pacientii cu MEN2B și debutul este adesea în copilărie sau adolescență. MEN2B este cel mai rar tip, cu aproximativ 5% din cazuri.

FMTC

În aproximativ 25% din cazurile MEN2, persoanele afectate sunt diagnosticate doar cu MTC. Vârsta de debut este mai mare, comparativ cu MEN2A și MEN2B, iar boala este, de obicei, mai puțin agresivă în comparație cu MEN2A și MEN2B. Din punct de vedere clinic, FMTC se consideră confirmat dacă cel puțin patru membri ai familiei sunt afectați.

Toate subtipurile de MEN2 sunt cauzate de variante în protooncogena RET, care codifică un receptor tirozin-kinazic. Analiza RET este întotdeauna indicată in detectarea unui carcinom tiroidian medular (independent de vârstă). Aproximativ 98% din toate variantele patogene, identificate în gena RET, care au ca efect activarea receptorului, sunt localizate în exonii 5, 8, 10, 11 și 13-16. În cazul în care nu sunt identificate mutații patogene RET la nivelul acestor exoni, în urma testării genetice, este recomandată analiza genetică a celorlalți exoni. Pacienții MEN2 și pacienții cu risc crescut ar trebui să se supună unui control anual prin monitorizarea nivelurilor serice de hormoni și teste imagistice. Tiroidectomia profilactică este recomandată în funcție de vârstă pentru subtipul MEN2.

Spre deosebire de variantele activatoare RET și apariția MEN2, variantele de inactivare sunt asociate cu boala Hirschsprung (OMIM 142623). Testarea genetică pentru identificarea de mutații în gena RET este recomandată tuturor copiilor cu boală Hirschsprung.

Referințe:

Romei et al. 2016, Nat Rev Endocrinol 12:192 / Pappa et Alevizaki 2016, Endocrine 53:7 / Wells et al. 2016, Thyroid 25:567 / Wells et al. 2013, J Clin Endocrinol Metab 98:3149 / Frank-Raue et Raue 2011, Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 4:8

NEOPLAZIA ENDOCRINĂ MULTIPLĂ 4

Context științific:

Neoplazia endocrină multiplă 4 (MEN4) este extrem de rară. Până în prezent, au fost documentate doar câteva familii afectate, cu penetranță incompletă. Din punct de vedere clinic, MEN4 este similară cu sindromul MEN1, majoritatea pacienților prezentând hiperparatiroidism sau neoplazie hipofizară. În plus, pacienții au fost diagnosticați cu carcinoame cervicale cu celule mici, tumori ale glandelor suprarenale, carcinoame bronșice și gastrice, tumori tiroidiene papilare sau tumori non-endocrine (inclusiv meningioame, cancer de prostată, cancer de sân, schwanoame). MEN4 este cauzată de mutații cu pierderea funcției în gena CDKN1B. Gena CDKN1B constă din doi exoni și codifică inhibitorul kinazei dependente de ciclina 1B (numit și p27), care este implicat în reglarea ciclului celular.

Se estimează că 3% dintre pacienții cu simptomatologie specifică MEN1 și fără mutații patogene în gena MEN1 sunt purtători ai unei variante CDKN1B patogene. Analiza genetică a CDKN1B ar trebui discutată la pacienții cu un fenotip asemănător MEN1 sau cu un adenom hipofizar în care analiza genei MEN1 a fost neconcludentă.

Ca urmare a faptului că doar câțiva purtători au fost documentați, în prezent nu există recomandări pentru un program de screening. Se recomandă trimiterea pacienților (și a familiilor) la centre specializate.

Referințe:

Alrezk et al. 2017, Endocr Relat Cancer 24:T195 / Wasserman et al. 2017, Clin Cancer Res 23:e123 / Pacheco 2016, J Pediatr Genet 5:89 / Thakker 2014, Mol Cell Endocrinol 386:2 / Pellegata et al. 2006, PNAS 103:15558

SINDROMUL DE PARAGANGLIOM-FEOCROMOCITOM

Context științific:

Paraganglioamele (PGL) și feocromocitoamele (PCC) sunt tumori neuroendocrine rare, care se dezvoltă la nivelul paraganglionilor sau medulosuprarenalei. Prevalența paraganglioamelor (PGL) este estimată la aproximativ 1:500.000, iar cea a feocromocitoamelor (PCC) la 1:1.000.000. Unele PGL secretă catecolamină, care este asociată cu hipertensiune arterială bruscă sau persistentă, însoțită de cefalee, amețeli și/sau sudorație. Aceste PGL sunt localizate adesea la nivelul toracelui, abdomenului sau pelvisului. PGL fără secreție apar mai frecvent în regiunea capului și a gâtului. Acestea pot fi asimptomatice sau pot provoca deficiențe în zona urechii, nasului și gâtului (de exemplu, tulburări de auz, tulburări de vorbire ca rezultat al paraliziei limbii, dificultăți la înghițire, tuse).

Aproximativ 30% din cazuri sunt ereditare și o treime dintre acestea au variante patogene în genele SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD sau MAX.

Variantele cauzale în SDHx și MAX sunt mutații care determină pierderea funcției alelei afectate sau a produsului său proteic. Doar eșecul celei de-a doua alele (alela normală, wild-type), din cauza variantelor somatice, poate să conducă la degenerarea celulelor afectate. Cele mai frecvente variante se găsesc în genele SDHB, SDHC sau SDHD. Variantele patogene în SDHAF2 și MAX, pe de altă parte, sunt detectate doar la aproximativ 6% dintre pacienții care au prezentat anterior rezultate negative pentru SDHB, SDHC și SDHD. PGL/PCC sunt asociate și cu alte sindroame tumorale ereditare, putând face parte din tabloul clinic al neurofibromatozei de tip 1 (NF1), sindromului von Hippel-Lindau (VHL) sau neoplaziei endocrine multiple de tip 2 (RET). Variantele patogene din genele SDHB, SDHC și SDHD pot fi detectate și în sindromul Carney-Stratakis (CSS). CSS este un sindrom ereditar foarte rar caracterizat prin detectarea paraganglioamelor în asociere cu tumorile stromale gastrointestinale (GIST).

Se recomandă controale medicale de screening purtătorilor sau persoanelor cu risc crescut, începând cu vârsta de 10 ani sau cel târziu cu 10 ani înainte de vârsta cea mai mică la care boala a debutat în familie. Acestea se efectuează prin intermediul examenelor biochimice sau al procedurilor de imagistică și, dacă este posibil, trebuie efectuate în centre specializate. Dacă se confirmă o variantă patogenă familială, membrii familiei și persoanele cu risc crescut pot fi testate începând cu vârsta de 10 ani, după un consult genetic, în prealabil.

Referințe:

Bausch et al. 2017, JAMA Oncol 3:1204 / Lefebvre et Foulkes 2014, Curr Oncol 21:e8 / Lenders et al. 2014, J Clin Endocrinol Metab pp:1915 / Fishbein et al. 2013, Ann Surg Oncol 20:1444 / Pasini et al. 2008, Eur J Hum Genet. 16(1):79 / Neumann et al. 2002, N Engl J Med 346:1459 / Bravo 1991, Kidney Int 40:544

www.medicover-genetics.com

Genele reliefate sunt recomandate de ghidurile internaționale, inclusiv de grupurile de experți germani și/ sau au fost asociate mai des cu tipuri de cancer specifice.