Diabet MODY 3 (HNF1A)

Informatii generale

O subgrupa a diabetului zaharat este „maturity-onset diabetes of the young” (MODY), cu debut juvenil si transmitere autozomal-dominanta. Mutatiile a sase gene diferite dau nastere la tablouri clinice diferite. Dezvoltarea tehnicilor de inginerie genetica a facut posibila identificarea genelor responsabile, mai usor decat in cazul diabetului de tip 1 sau de tip 2, unde componenta etiologica ereditara este poligenica si implica de asemenea si factori de mediu. Cazurile MODY pot reprezenta pana la 5% din cazurile interpretate clinic ca diabet zaharat tip 1 sau 2. Penetranta defectului este ridicata la aproape toate formele: 80-95% dintre heterozigoti vor dezvolta in decursul vietii un diabet zaharat si de obicei sunt afectate mai multe generatii ale unei familii. Copilul cu un parinte cu MODY are un risc de 50% de a fi purtator al mutatiei.

In timp ce tinta terapeutica este aceeasi, indiferent de tip, in cazul diabetului MODY este posibil ca administrarea de insulina sa nu fie necesara.

Genele implicate sunt exprimate in celulele beta pancreatice si mutatiile lor duc la tulburari ale secretiei de insulina. Cinci gene codifica factorul de transcriptie ”hepatic nuclear factor” (HNF) – alfa 1 (MODY 3), HNF – beta 1(MODY 5), HNF – alfa 4 (MODY 1), „insulin promoter factor-1” (IPF-1)(MODY 4), NeuroD/beta 2 (MODY 6)  si o gena codifica enzima glucokinaza, senzorul intracelular pancreatic pentru glucoza (MODY 2).

Cele mai frecvente tipuri de MODY sunt MODY 3 (69%) si MODY 2 (14%).

In cazurile de MODY 3 s-au depistat multiple mutatii cu diferite localizari in gena HNF-alfa 1. Gena HNF-alfa 1 este exprimata si la nivel renal si prezinta importanta pentru schimbul de anioni. Pacientii cu MODY 3 prezinta o reabsorbtie redusa a glucozei la nivel renal, de unde rezulta un „prag renal” redus si glicozurie ridicata.

Studiile au aratat ca o parte a pacientelor cu diabet gestational  sunt purtatoare  de mutatii ale HNF-alfa 1.

MODY 2 se manifesta in copilarie sau la varsta adulta, de exemplu in timpul sarcinii si este cauzat de mutatia genei glucokinazei. In celulele beta glucokinaza catalizeaza fosforilarea glucozei in glucozo-6-fosfat. La nivel hepatic joaca rol in depozitarea glicogenului in faza postprandiala. Au fost descrise 130 mutatii diferite, care influenteaza activitatea enzimei in mod diferit. Fiziopatologic se constata o depozitare redusa a glicogenului, o gluconeogeneza crescuta in ficat si o sensibilitate redusa a celulelor beta fata de glucoza. Din punct de vedere clinic este vorba de obicei de o hiperglicemie usoara. Deoarece mutatia duce la o sensibilitate redusa fata de glucoza, epuizarea celulelor beta pe termen lung este putin probabila si nu s-a observat o reducere severa a secretiei de insulina. La majoritatea pacientilor este suficienta dieta, fara tratament medicamentos, iar complicatiile bolii sunt rare.

Conditia foarte rara de homozigot pentru mutatia genei glucokinazei manifesta pe langa un retard in crestere un deficit mare de insulina si se manifesta din primele zile de viata. Este indicata terapia cu insulina. Confirmarea diagnosticului de diabet MODY necesita testare genetica specifica^1;2;3;4.

Recomandari pentru determinarea genetica a diabetului MODY 2 si 3 – diagnosticul diferential cu diabetul de tip 1 si de tip 2.

Urmatoarele caracteristici sugereaza posibilitatea existentei unui diabet MODY:

– diabet cu debut juvenil (sub varsta de 25 ani), noninsulinodependent;

– transmitere autozomal-dominanta: criteriul minim este prezenta diabetului la cel putin doua generatii, desi de obicei sunt mai multe generatii afectate;

– absenta anticorpilor specifici  si absenta altor patologii autoimune;

– absenta obezitatii (desi nu este criteriu de excludere) sau a sindromului metabolic;

– diabet neonatal sau un aparent diabet tip 1 cu debut inaintea varstei de 6 luni^1;2;3;4.

Pregatire pacient – nu necesita pregatire speciala².

Specimen recoltat – sange venos².

Recipient de recoltare – vacutainer cu EDTA ca anticoagulant².

Volum proba – 5 mL sange².

Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant².

Stabilitate proba – 7 zile la 2-8ºC².

Metoda – secventiere completa a celor 6 gene + analiza deletiilor/duplicatiilor (MLPA); pentru diabetul MODY 3 va fi secventiata complet gena HNF-alfa 1 + analiza deletiilor/duplicatiilor (MLPA)².

Interpretarea rezultatelor

Esential in identificarea unei forme MODY este faptul ca diagnosticul diferential permite efectuarea unei scheme terapeutice precise; acest lucru este important pentru ca cei cu MODY 2 si 3 nu trebuie neaparat tratati cu insulina. MODY 2 poate fi de obicei controlat prin dieta, iar pacientii cu MODY 3 au o mare sensibilitate fata de antidiabetice orale⁴.

Limite si interferente

Cele sase subtipuri identificate pana in prezent acopera aproximativ 90% din cazurile depistate pe criterii clinice, sugerand ca exista inca forme si cauze neidentificate^2;3;4.

 Bibliografie

1. Hans-Cristoph Fehmann, Mathias Strowski-Diabetes mellitus mit monogen determinierter Storung der Beta-Zell Function: Maturity-onset Diabetes of the Young. In Aerzteblatt. de 2004;101(13).
2. Laborator Synevo. Referinţele specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2015. Ref Type: Catalog.
3. Mukhtar I. Khan, Ruth S. Weinstock. Carbohydrates. In Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods, Ed., 2007, 185-191.
4. Stefan S.Fajans, Graeme I.Bell,Kenneth Polansky. Molecular mechanisms and clinical pathophisiology of Maturity-onset diabetes of the Young.  In The New England Journal of Medicine,  2001/13,vol.345:971-980.