Infliximab

Informații generale

Infliximab este o imunoglobulină himerică (IgG1 kappa) care vizează factorul de necroză tumorală alfa (TNF-a) și este în prezent aprobată pentru tratamentul afecțiunilor inflamatorii multiple. Infliximabul se leagă de TNF-a solubil și de homotrimeri transmembranari, care se găsesc pe suprafața macrofagelor și a celulelor T, cu afinitate similară. Infliximab are capacitatea de a media citotoxicitatea dependentă de complement și citotoxicitatea mediată de celule dependentă de anticorpi, ceea ce va duce la liza celulelor țintă.

Proprietățile farmacocinetice ale Infliximabului pot varia în funcție de tipul de boală, iar clearance-ul este afectat de utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor, concentrațiilor mari de TNF-a și proteină ​​​​C reactivă (1,2) concentrații scăzute de albumină, indice de masă corporală crescut și prezența anticorpilor anti-Infliximab (ATI), cunoscuți și ca anticorpi umani antihimerici (HACA).(3)

Pacienții de sex masculin par să elimine infliximabul mai rapid decât pacienții de sex feminin.(3) Mai multe studii au demonstrat că cuantificarea infliximabului în contextul pierderii răspunsului la terapie poate ajuta gestionarea pacientului, deoarece concentrațiile minime definite ca terapeutice au fost asociate cu un răspuns clinic superior și un prognostic îmbunătățit.(4-6)

Evaluarea concentrațiilor de infliximab poate fi utilă pentru toate bolile inflamatorii pentru care este prescris. Indicațiile primare pentru testarea infliximabului includ pierderea răspunsului, răspunsul parțial la inițierea terapiei, reacții autoimune sau de hipersensibilitate, non-răspuns primar, reintroducerea după vacanța medicamentoasă, recurența enterografiei endoscopice/tomografie computerizată (în boala inflamatorie intestinală) și reacții acute la perfuzie.

Măsurarea concentrațiilor de infliximab este indicată la nivelul minim, imediat înainte de următoarea perfuzie programată. Concentrațiile minime scăzute pot fi corelate cu pierderea răspunsului la infliximab. Evaluarea anticorpilor la infliximab este sugerată atunci când cantitatea de infliximab la minim este de 5,0 mcg/ml sau mai puțin. Concentrațiile de infliximab tind să atingă starea de echilibru și să se stabilizeze după 14 săptămâni (aproximativ 100 de zile). Cuantificarea concentrațiilor maxime de infliximab este puternic descurajată.

Timpul de înjumătățire a infliximabului este între 10.4 și 12.8 zile⁴.  Efectele adverse reprezintă adesea un motiv pentru care pacienții întrerup tratamentul cu infliximab; printre acestea se numără reacții adverse acute (care apar în primele 24 de ore de la administrare intravenoasă): cefalee, hipertensiune/hipotensiune, greață, transpirație, urticarie, eurpție cutanată și reacții adverse care apar între 24 de ore și 14 zile: mialgie, artralgie, febră⁵.

Pacienții sub tratament anti-TNF-α cu boli inflamatorii cronice au semnalat în timp pierderea răspunsului, datorită nivelului terapeutic inadecvat cauzat de clearence-ul crescut sau de neutralizarea activității biologice^6,7. Detecția sa cantitativă ajută la evaluarea pacienților aflați sub tratament și la monitorizarea efectului terapeutical acestui medicament^7,8.

Recomandări pentru determinarea infliximabului

• Monitorizarea eficienței terapeutice
• Evaluarea unei posibile toxicități a medicamentului

Pregătire pacient – Sângele trebuie recoltat  înainte de următoarea doză programată⁸.

Specimen recoltat – ser⁸

Recipient de recoltare – vacutainer roșu fără anticoagulant⁹

Prelucrare necesară după recoltare – în termen de 2 ore de la recoltare, specimenul trebuie centrifugat⁸.

Volum probă – minim 0.5 mL⁸

Cauze de respingere a probei⁸

• Specimen hemolizat
• Specimen icteric

Stabilitate probă – Recomandat la temperaturi cuprinse intre 2-8°C timp de 28 zile. La congelator pentru 28 de zile⁸.

Metodă – Cromatografie lichidă/spectrometrie de masă în tandem⁸

Valori de referință – Limita de cuantificare este de 1 mcg/mL. Intervalele terapeutice sunt specifice bolii⁸.

Limite și interferențe

• Concentrațiile terapeutice ale infliximabului pot varia în funcție de patologie⁸.
• Probele care conțin mai mult de 15 ng/mL biotină (vitamină B7) pot interfera cu infliximabul⁸.
• În timpul fazei inițiale a tratamentului (săptămânile 2, 6), concentrațiile de infliximab pot varia considerabil între doze⁸.

ATENȚIONĂRI

Efecte de toxicitate, altele decât reacțiile de hipersensibilitate acută la perfuzie, nu au fost descrise și nici corelate cu concentrațiile de infliximab. În timpul fazei inițiale de inducție a tratamentului (săptămânile 0, 2 și 6), starea de echilibru nu a fost atinsă și concentrațiile de infliximab pot varia semnificativ între perfuzii.(3)

Concentrațiile terapeutice de infliximab pot varia în funcție de boală (de exemplu, boala Crohn versus colita ulceroasă versus artrita reumatoidă). Asociația Americană de Gastroenterologie a stabilit praguri asociate cu rezultate pozitive pentru adulții cu boală inflamatorie intestinală activă, pe baza mai multor studii clinice.(7)

 Bibliografie

1.Lichtenstein, L., Ron, Y., Kivity, S., Ben-Horin, S., Israeli, E., Fraser, G. M., Dotan, I., Chowers, Y., Confino-Cohen, R., & Weiss, B. (2015). Infliximab-Related Infusion Reactions: Systematic Review. Journal of Crohn’s & colitis, 9(9), 806–815. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjv096

2.Wong, U., & Cross, R. K. (2017). Primary and secondary nonresponse to infliximab: mechanisms and countermeasures. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 13(10), 1039–1046. https://doi.org/10.1080/17425255.2017.1377180

3.Guo, Y., Lu, N., & Bai, A. (2013). Clinical use and mechanisms of infliximab treatment on inflammatory bowel disease: a recent update. BioMed research international, 2013, 581631. https://doi.org/10.1155/2013/581631

4. Dreesen, E., Faelens, R., Van Assche, G., Ferrante, M., Vermeire, S., Gils, A., & Bouillon, T. (2019). Optimising infliximab induction dosing for patients with ulcerative colitis. British journal of clinical pharmacology, 85(4), 782–795. https://doi.org/10.1111/bcp.13859
5. Subedi, S., Gong, Y., Chen, Y., & Shi, Y. (2019). Infliximab and biosimilar infliximab in psoriasis: efficacy, loss of efficacy, and adverse events. Drug design, development and therapy, 13, 2491–2502. https://doi.org/10.2147/DDDT.S200147
6. Gorovits, B., Baltrukonis, D. J., Bhattacharya, I., Birchler, M. A., Finco, D., Sikkema, D., Vincent, M. S., Lula, S., Marshall, L., & Hickling, T. P. (2018). Immunoassay methods used in clinical studies for the detection of anti-drug antibodies to adalimumab and infliximab. Clinical and experimental immunology, 192(3), 348–365. https://doi.org/10.1111/cei.13112

7.Hindryckx, P., Novak, G., Vande Casteele, N., Laukens, D., Parker, C., Shackelton, L. M., Narula, N., Khanna, R., Dulai, P., Levesque, B. G., Sandborn, W. J., D’Haens, G., Feagan, B. G., & Jairath, V. (2017). Review article: dose optimisation of infliximab for acute severe ulcerative colitis. Alimentary pharmacology & therapeutics, 45(5), 617–630. https://doi.org/10.1111/apt.13913

8.Mayo Clinic. Mayo Medical Laboratories. Test Catalog. [on-line]:  https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/overview/63437#Overview [Accesat la data de 10.01.2021]

9. Labcorp Tests. Infliximab and Anti-Infliximab Antibody, DoseASSURE™ IFX [on-line]:https://www.labcorp.com/tests/503870/infliximab-and-anti-infliximab-antibody-i-dose-i-assure-ifx [Accesat la data de 10.01.2022]