coreea huntington, atrofie cerebrala, leziuni demielinizante, boala huntington, boala degenerativa

Boala Huntington sau Coreea Huntington, cunoscută în trecut sub denumirea de dansul lui Saint Vitus, a fost descrisă pentru prima data de medicul american George Huntington, în anul 1872. Descrierea a avut la bază observațiile legate de familiile afectate din regiunea East Hampton, Long Island, New York (SUA).

Coreea Huntington este o boală degenerativă rară care afectează 5 până la 10 persoane la 100.000 de locuitori, din populația europeană. Aceasta este mai puțin frecventă în țările asiatice și africane, unde prevalența a fost estimată la 1 la 100.000 de persoane. Bărbații și femeile au șanse egale de a moșteni modificarea genetică declanșatoare și astfel, de a dezvolta boala¹.

Cuprins:

10% dintre cazurile cu Coreea Huntington dezvoltă simptome înainte de vârsta de 20 de ani

Testele genetice și importanța lor în diagnosticarea suspiciunii de Coreea Huntington

Înțelegerea mecanismelor din boala Huntington

Mobilizarea celulelor stem, o metodă folosită în bolile neurodegenerative

Transplantul de hESCs, un potențial tratament pentru disfuncția motorie în boala Huntington

10% dintre cazurile cu Coreea Huntington dezvoltă simptome înainte de vârsta de 20 de ani

Coreea se caracterizează printr-o asociere de tulburări motorii, comportamentale și cognitive, dar pot fi evidențiate și alte simptome. Acestea pot varia ca severitate, vârstă de debut și rată de progresie, chiar și în cadrul membrilor aceleiași familii.

Majoritatea persoanelor purtătoare dezvoltă simptome în intervalul de vârstă 35- 55 de ani. Aproximativ 10% vor dezvolta boala înainte de vârsta de 20 de ani (Coreea Huntington juvenilă) iar alți 10%, după vârsta de 55 de ani. În general, afecțiunea are o progresie lentă, astfel încât poate rămâne nediagnosticată mai mulți ani. Durata bolii este cuprinsă, în medie, între 15 până la 20 de ani de la diagnosticare, dar poate varia, depinzând și de calitatea îngrijirii medicale.

După debutul său, abilitățile funcționale ale pacientului se înrăutățesc progresiv, perioada de la apariție a primelor simptome până la deces fiind adesea de aproximativ 10- 30 de ani. Boala Huntington juvenilă duce, de obicei, la deces în termen de 10 ani de la apariția simptomelor².

Determinanții vârstei de debut sunt complecși și fac obiectul unor investigații în derulare. În cadrul unor studii realizate pe grupuri mari de pacienți cu boală Huntington, s-a identificat o corelație între anumite aspecte genetice și vârsta la care apar simptomele.

Cu cât modificarile survenite la nivelul unor gene sunt mai accentuate, cu atât simptomele apar mai devreme. În general, independent de acestea, vârsta de debut a bolii nu va depăși 30 de ani. Aceasta se datorează probabil unor mutatii survenite în mai multe tipuri de gene, asociate cu factori de mediu, stilul de viață și dieta. Ținând cont de acești factori, este foarte dificilă predicția cu exactitate a vârstei de debut, la o persoană purtătoare.

Gena responsabilă de apariția bolii Huntigton este localizată pe cromozomul 4. Dacă un părinte este diagnosticat cu coreea Huntington (CH), un copil are șanse de 50% să moștenească o copie a cromozomului 4 care poartă această mutație (boala dominant autozomală).

Pacienții prezintă o mutație la nivelul genei htt, carecodifică huntingtina, aceasta proteinăfiind substratul genetic al apariției bolii. Mutația este o repetare trinucleotidică extinsă (CAG) în exonul 1 al huntingtinei (htt 1), care va duce la sinteza unei proteine htt mutante, printr-o repetare anormal de lungă a nucleotidei glutamină (poliglutamină).

Proteina mutantă agregă în neuronii din ganglionii striați, precum și în neuronii din alte regiuni ale nevraxului, cum ar fi cortexul, talamusul, hipotalamusul și substanța nigra pars compacta. Interesant este că agregatele care conțin proteină htt nu se formează de obicei în globul pallidus, hipocamp sau cerebel, în ciuda pierderii de celule în aceste zone.⁶

În majoritatea cazurilor sunt evidențiați <27 de codoni repetitivi, la nivelul genei htt, riscul de boală manifestă fiind scăzut. Persoanele care manifestă boala pot dezvolta peste 36 de codoni repetitivi, iar cele la care se evidențiază acest tip de modificare în intervalul numeric intermediar (27-35 codoni) au risc redus să dezvolte boala, dar pot să o transmită generațiilor viitoare.

Testele genetice și importanța lor în diagnosticarea suspiciunii de Coreea Huntington

Diagnosticul de CH se bazează, în general, pe rezultatele unor teste neurologice, psihologice și genetice.

Testarea genetică – poate confirma sau exclude o cauză genetică, sau poate ajuta la determinarea predispoziției unei persoane de a dezvolta sau de a transmite o tulburare genetică.

Cea mai eficientă și precisă metodă de diagnostic al CH va evalua numărul de codoni repetitivi din gena htt, folosind o probă de sânge. Prezența unui număr ≥36 sau mai mulți codoni repetitivi, susține un diagnostic de CH. Evidențierea unui număr ≤26 de codoni repetitivi infirmă diagnosticul.

Înțelegerea mecanismelor din boala Huntington

Cercetătorii din cadrul Institutului Național de Tulburări Neurologice și AVC (NINDS) au încercat să valideze mecanismele celulare și moleculare implicate în procesele neurodegenerative ale CH, investigând modul în care gena huntingtinină mutantă afectează semnalizarea celulară și modul în care structura sa modificată poate contribui la apariția bolii.

Un studiu susținut de NINDS a evaluat modificările suplimentare ale genei Huntington mutante în timpul dezvoltării, precum și impactul acestora la vârsta adultă. Scopul studiului a fost acela de a observa influența asupra debutului și severității bolii și, totodată, se analizează dacă gena Huntington mutantă afectează functionalitatea generală cerebrală, în urma unor modificari ce se produc la nivel de ADN. Semnalizarea chimică excesivă la nivel celular cerebral poate duce la supraexcitabilitate cronică, toxică pentru celula neuronală.

Sunt utilizate metode modern de evaluare, cum ar fi cele optogenetice, care folosesc o combinație de lumină și ingineria genetică, pentru a controla în mod neinvaziv activitatea unei celule neuronale. Astfel circuitele neuronale pot fi studiate la nivel de rezoluție celulară și cu o precizie la milisecundă.

Tehnica optogeneticii se bazează pe utilizarea unui puls de lumină care va produce permeabilizarea unei proteine transmembranare, numită opsină. Acestea nu sunt doar sensibile la lumină, ci îndeplinesc și funcția unor canale pentru transferul de ioni. Atunci când neuronii sunt expuși la lumină, aceste canale se deschid, permițând astfel migrarea ionilor între interiorul celulei și spațiul extracelular.

Opsinele diferă în funcție de tipul de ioni care străbate un canal, lungimea de undă a luminii necesare activării (culoarea acesteia), precum și de proprietățile kinetice ale canalului (viteza de deschidere/ închidere, afinitatea pentru o anumită specie de ion). Unele tipuri de opsine sunt permeabile doar pentru ionii de sodiu, atunci când sunt activate de lumina albastră, rezultând depolarizarea (activarea) neuronilor.

Alte categorii de opsine sunt activate de lumina galbenă și permit trecerea ionilor de clor în interiorul celulei, rezultând o hiperpolarizare (inhibare a activității neuronului respectiv). Aceasta tehnică este folosită și pentru determinarea cauzelor și progresiei defectelor de la nivelul circuitelor celulare neuronale, din BH.

De asemenea, sunt investigate și o serie de medicamente care pot bloca această excitotoxicitate, ce declanșează simptomatologia.⁵

Mobilizarea celulelor stem, o metodă folosită în bolile neurodegenerative

Prin prelevare sanguină sau de celule adulte epidermale, acestea pot fi readuse într-o stare pluripotentă (iPS) producăndu-se așa numitele celule stem pluripotente. În cadrul NINDS, cercetătorii au folosit culturi din acest tip de linii celulare (provenite de la pacienți cu CH) pentru a înțelege cauzele funcționării defectuoase și a morții neuronale, din CH cât și pentru descoperirea unor noi medicamente. O altă abordare poate fi reprezentată de mobilizarea unor celule stem existente, care pot fi transferate la nivelul țesutului degradat.

Un studiu publicat în anul 2021 ⁴ a demonstrat că transplantul de celule stem embrionare umane (hESCs) poate fi o potențială sursă de celule, în cadrul studiilor privind bolile neurodegenerative, acestaducând la recuperarea comportamentală, în cazul modelelor animale experimentale, transfectate cu lentivirus sau la cele cu boala Huntington (HD) indusă de toxine.

Studiul a avut ca obiectiv urmărirea migrării unui transplant de nanoparticule superparamagnetice de oxid de fier (SPION) – etichetat cu celule stem embrionare umane, în zona neuronală afectată de degenerescență și acesta va îmbunătăți în final disfuncția motorie, folosind un model animal experimental, de șobolan cu boala Huntington, transfectat cu ajutorul unui vector genic lentiviral (AAV2-Htt171-82Q).

Inițial animalele au fost grupate aleatoriu în trei: grup Huntington (CH), grup simulat și grup-control. După șase săptămâni, animalele din grupul CH și din grupul de control simulat au fost împărțite în două subgrupuri – un subgrup care a primit transplant ipsilateral și unul care a primit transplant contralateral.

S-a efectuat o serie de teste comportamentale, de către o persoana care nu cunoștea grupul din care provine animalul, cum ar fi testul cilindrului și testul de urmărire a pașilor (a gradului de akinezie la nivelul membrelor), la fiecare două săptămâni, după injectarea AAV2-Htt171-82Q și după transplantul de hESCs. Testul cilindrului (testul atingerii labei) evaluează deficiența motorie lateralizată, la rozătoare, prin monitorizarea așezării spontane a celor două labe anterioare pentru a se echilibra. Leziunile cerebrale unilaterale reduc de obicei utilizarea labei contralaterale.⁷

Urmărirea celulelor stem a fost efectuată o dată la două săptămâni, în urma obținerii prin RMN a unor imagini ponderate -T2 și T2* de 4,7 Tesla. De asemenea, au fost efectuate teste imunohistochimice și de imunofluorescență pentru a detecta prezența markerilor hESCs, a agregatelor proteice de huntingtină și a fierului, în zona ganglionilor bazali striați.

Transplantul de hESCs, un potențial tratament pentru disfuncția motorie în boala Huntington

După efectuarea transplantului de hESCs, șobolanii injectați cu virusul htt au prezentat o îmbunătățire semnificativă a testelor comportamentale. HSC-urile etichetate SPION au arătat migrarea cu semnal hipointens în RMN. Celulele au fost marcate pozitiv pentru βIII-tubulină, GABA, și DARPP32.

Rezultatele au sugerat că transplantul de hESCs poate fi un potențial tratament pentru disfuncția motorie din boala Huntington.

Referințe: