Boala Paget, o afecțiune cu evoluție cronică

Cuprins:

• Factorii genetici implicați în Boala Paget
• Sarcomul – complicație în Boala Paget
• Boala Paget – diagnostic
• Tratament Boala Paget
• Acidul zolendronic și eficacitatea sa clinică în tratamentul osteoporozei post-menopauză (PFT)

Acesta va deveni un os patologic, de volum mărit, mai puțin compact, hipervascularizat și mai susceptibil la fracturi, comparativ cu osul adult normal, de tip lamelar. Totodată, este o afecțiune cu evoluție cronică, în mod clasic, boala Paget (BP) afectând oasele pelvisului, coloana vertebrală, osul femural, craniul, tibia și humerusul, putând fi vizate unul sau mai multe dintre aceste oase.

Factorii genetici implicați în Boala Paget

Deși etiologia bolii nu este cunoscută, au fost propuși o serie de factori genetici și de mediu înconjurător. Unele studii sugerează o cauză genetică a acestei boli, cauzată de mutații apărute la nivelul cromozomului 18 (18q) deși ea nu a fost demonstrată la toate familiile cu boala Paget, sugerând astfel, existența unei posibile heterogenități genetice.

Rezultatele unor biopsii osoase la pacienții cu BP demonstrează prezența unor antigene virale cu localizare la nivelul osteoclastelor, provenind din clasa Paramyxoviridae incluzăndvirusul sincițial respirator dar și virusul varicelo-zoosterian. Aproximativ 40% dintre persoanele cu boala Paget raportează un istoric familial al bolii, deși prevalența reală a bolii este probabil mult mai mare¹.

Cele mai multe persoane sunt asimptomatice, boala fiind detectată întâmplător, datorită unui nivel anormal de crescut al fosfatazei alcaline sau unor anomalii radiologice caracteristice. Atunci cînd acestea apar, simptomul cel mai comun este durerea. Unii pacienți pot prezenta fracturi patologice, insuficiență cardiacă congestivă, surditate dobandită, disestezii și slăbiciune musculară, prin compresie radiculară nervoasă.

Sarcomul – complicație în Boala Paget

Morbiditatea prin BP poate fi extensivă și rezultă prin durerea osoasă, osteoartrită și fracturi. Mortalitatea în creștere asociată cu BP se datorează complicațiilor bolii, mai ales a celor asociate cu fracturile și transformarea sarcomatoasă.

Dezvoltarea unui sarcom secundar în osul pagetoid este o complicație letală; aceasta apare la 1% dintre pacienții cu boala Paget, sarcoamele fiind extrem de agresive și cu localizare multicentrică. Rata de supraviețuire la 5 ani este nulă, din punct de vedere histologic, majoritatea cazurilor evidențiind un osteosarcom sau histiocitom malign fibros.

Boala Paget – diagnostic

Analizele de laborator (analize boala Paget) implicate în diagnosticul pozitiv al bolii, vizează²:

• Fosfataza alcalină de origine osoasă (ostaza) – derivată din fosfataza alcalină totală – izoenzimă ce intervine în calcificarea matricei osoase
• Hidroxiprolină urinară – crescută, reflectând creșterea activității osteoclastice și resorbția osoasă, hidroxiprolina fiind un produs de liză a colagenului;
• N-telopeptidul urinar și alfa-C-telopeptidul de tip I – biomarkeri sensibili pentru evaluarea resorbției osoase;
• hiperparatiroidismul secundar, apare la 15% dintre pacienții cu BP, ca răspuns la scăderea calciului, manifestat prin creșterea PTH,  hiperfosfatemie, scăderea concentrației de vitamina D;
• P1-NP (propeptid N-terminal al procolagenului de tip 1) – este un biomarker serologic mai nou, cu sensibilitate și specificitate bună în evidențierea formării de os.

Fragmentele de telopeptidă C alfa-alfa de tip I sunt markeri sensibili ai resorbției osoase pentru evaluarea activității bolii și monitorizarea eficacității tratamentului, la persoanele cu boala Paget. Osteocalcina serică, un marker al formării osoase, nu este un parametru util de evaluat la persoanele cu boala Paget. După tratamentul cu succes al bolii Paget, nivelul acestor biomarkeri osoși este de așteptat să scadă.

Studiul imagistic a evidențiat radiologic multiple elemente caracteristice, cu diverse localizări:

• Oasele lungi sunt primele afectate în regiunea epifizelor, cu excepția tibiei, unde boala debutează la nivelul tuberculului tibial.
• La nivel cranian, în faza litică sunt afectate oasele frontale și occipital, leziunile de la nivelul acestora progresând în model mixt, cu evidențierea de corpi sclerotici multifocali, în stadiul intermediar al bolii, având un aspect vătuit;
• Corpii vertebrali măriți cu margine corticală proeminentă sau dens sclerotici, mimând limfomul sau boala metastatică – aspect tipic de ”vertebre de fildeș”;
• La nivel pelvin se evidențiază îngroșarea liniei iliopectineale (în stadiile inițiale), progresând către scleroza focală, cu aspect hiperecogen, în stadiile tardive;

Tomografia computerizata (CT) evaluează dezvoltarea de sarcoame paget și deformările caracteristice ale oaselor, iar scintigrafia osoasă cu radionuclizi, mai sensibilă, urmărește activitatea bolii și răspunsul la tratament. La examenul histologic, faza osteolitică inițială este marcată de zone de resorbție osoasă cu număr crescut de osteoclaste. Aceste osteoclaste anormale conțin până la 100 de nuclei, iar faza osteoblastică secundară confirmă formare de os patologic, cu consistență poroasă.

Tratament Boala Paget

Tratamentul bolii presupune controlul activității patogene și diminuarea sau prevenirea progresiei complicațiilor. Indicațiile de tratament vizează complicațiile bolii Paget: deformările și durerea osoasă, insuficiență congestivă cardiacă, hipercalcemia, compresia medulară osoasă și radiculară nervoasă, compresia osoasă a nervului VIII cranian sau a nervului optic, formarea de calculi renali, recurență prin hipercalcemie sau fracturi. Terapia medicamentoasă presupune administrarea de bifosfonați și monitorizarea în dinamică a valorilor biomarkerilor osoși precizați.

Acidul zolendronic și eficacitatea sa clinică în tratamentul osteoporozei post-menopauză (PFT)

Eficacitatea şi siguranţa medicamentului numit Acid zolendronic, un inhibitor al resorbției osoase, din clasa bifosfonaților, administrat în doză de 5 mg,  o dată pe an timp de 3 ani consecutivi, a fost demonstrată la femei aflate în post-menopauză (7736 femei cu vârste cuprinse între 65 şi 89 ani), care prezentau: fie densitate minerală osoasă a colului femural (DMO) cu un scor T ≤ –1,5 şi cel puţin două fracturi vertebrale existente uşoare sau una moderată; fie DMO a colului femural cu un scor T ≤ –2,5 cu sau fără semne ale unei (unor) fracturi vertebrale existente. Un procent de 85% dintre paciente au fost netratate anterior cu bifosfonaţi.

Femeile care au fost evaluate pentru stabilirea incidenţei fracturilor vertebrale nu au primit un tratament concomitent pentru osteoporoză, acesta fiind permis pentru femeile care au participat la evaluarea fracturilor de şold şi ale tuturor fracturilor clinice. Tratamentul concomitent pentru osteoporoză a inclus: calcitonină, raloxifen, tamoxifen, terapie de substituţie hormonală, tibolonă; dar a exclus alţi bifosfonaţi. La toate femeile s-au administrat 1000 până la 1500 mg calciu elemental şi 400 până la 1200 UI vitamina D, ca suplimente, zilnic.

Biomarker-ii turnover-ului osos, de tip fosfataza alcalină specific osoasă (FASO), propeptida serică N-terminală a colagenului de tip I (P1NP) şi beta-C-telopeptidele serice (b-CTx) au fost evaluate în subseturi de 517 până la 1246 pacienţi, la intervale periodice pe durata întregului studiu.

Tratamentul cu o doză anuală de 5 mg a redus semnificativ FASO cu 30% faţă de valoarea iniţială, după 12 luni, care a fost menţinută la 28% sub valoarea iniţială, după o perioadă de 36 luni. Valoarea P1NP a fost redusă semnificativ, cu 61% sub valoarea iniţială, după 12 luni de la administare şi a fost menţinută la 52% sub valoarea iniţială, după 36 luni de la administrare.

Valoarea B-CTx a fost redusă semnificativ cu 61% sub valoarea iniţială, după 12 luni şi a fost menţinută la 55% sub valoarea iniţială, după 36 luni. În toată această perioadă, biomarker-ii turnover-ului osos s-au încadrat în intervalul preclimacteric, la sfârşitul fiecărui an. Administrarea repetată nu a condus la o reducere suplimentară a valorilor biomarker-ilor turnover-ului osos.

Prin terapia cu noii bifosfonați, astăzi activitatea bolii este controlabilă (prin dozarea unor biomarkeri osoși specifici) și previzibilă, din punct de vedere al evoluției sale.

Referințe:

1. https://emedicine.medscape.com/article/334607-overview
2. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20161202136501/anx_136501_ro.pdf
3. Aclasta, INN-zoledronic acid (europa.eu)
4. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/paget-disease-of-the-bone
5. https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/overview/82985#Clinical-and-Interpretive