Sindromul ereditar de cancer de sân și ovar – importanța testării genetice

Cuprins:

• Gene asociate cu risc crescut de a dezvolta cancer de sân
• NGS (Next Generation Sequencing) – o tehnică standard pentru evaluarea sindromului de cancer ereditar de sân și ovar
• Riscul de a dezvolta cancer de sân în cazurile de HBOC cu mastectomie

Gene asociate cu risc crescut de a dezvolta cancer de sân

Mutațiile de la nivelul genelor BRCA 1 sau BRCA2 nu sunt întotdeauna prezente în familiile documentate cu diagnosticul unor cazuri multiple de cancer mamar și ovarian. S-a constatat că există și alte gene asociate unui risc crescut de a dezvolta cancer de sân și alte tipuri de cancere ereditare, cum ar fi mutațiile în genele supresoare tumorale de tip TP53, PTEN, CDH1, ATM, CHEK2 sau PALB2.

În prezent, se estimează că mai puțin de 1% din populația generală are o mutație în genele BRCA1 sau BRCA2, iar până la 10% dintre femeile și 20% dintre bărbații diagnosticați cu cancer de sân au o mutație în una dintre aceste gene. HBOC este cel mai frecvent în familiile care au avut mai multe cazuri de cancer mamar și/ sau cancer ovarian de aceeași ramură ereditară a familiei. În familiile cu 4 sau mai multe cazuri de cancer de sân diagnosticate înainte de vârsta de 60 de ani, riscul de HBOC este de aproximativ 80%¹.

Riscul cumulativ de apariție a cancerului de sân până la vârsta de 80 de ani pentru purtătorii unei variante patogene BRCA1 este estimat la 72% și al cancerului ovarian la 44%, iar pentru BRCA2 la 69% și, respectiv, 17% (Kuchenbaecker et al., 2017)².

În rândul populației mai multor țări din Europa au fost identificate trei variante patogene ca fiind cele mai frecvente (80-90% dintre toate variantele patogene BRCA1/2), la nivelul genei BRCA1, având un efect fondator și anume: c.5266dup, c.181T>G și c.4035del. De aceea, pacientele cu suspiciune de HBOC ar trebui să fie testate pentru aceste mutații, urmând ca ulterior testarea să fie extinsă la teste genetice mai complexe, cum ar fi efectuarea unui profil comprehensiv de evaluare a riscului de cancer ereditar sau secvențierea întregului exom.

NGS (Next Generation Sequencing) – o tehnică standard pentru evaluarea sindromului de cancer ereditar de sân și ovar

Datorită dezvoltării tehnologice din ultimii ani, secvențierea de noua generație (NGS) a devenit o tehnică standard și extrem de utilizată, inclusiv pentru identificarea sindroamelor de cancer ereditar de de sân și ovar, aceasta fiind extrem de utilă în diagnosticul molecular precoce al cancerului.

Această metodă prezintă avantajele unui timp scurt de analiză, costuri din ce în ce mai reduse, precum și un soft intuitiv, pentru analiza datelor obținute³. 

Un studiu polonez recent a avut ca obiectiv identificarea de variante patogene BRCA1/2 la pacienții diagnosticați cu un cancer mamar și/ sau ovarian, precum și la familiile acestora. În acest studiu au fost incluși 3.458 de pacienți cu HBOC care au fost testați în conformitate cu recomandările din Programul național de control al cancerului, din cadrul Ministerului Sănătății. Vârsta medie de includere în studiu a fost de 54,7± 15,15 ani (cea mai tânără persoană a avut 18 ani, iar cea mai în vârstă, 96 de ani). În grupul de studiu au fost incluși și 131 de bărbați (3,79%).

Au fost testați 3.400 de pacienți pentru variantele patogene specifice populației poloneze: cinci variante fondatoare BRCA1 (c.5266dup, c.181T>G, c.4035del, c.3700_3704del și c.68_69del), două variante PALB2 (c.509_510del, c.172_175del) și trei variante CHEK2 [c.1100del, c.444+1G>A, g.27417113-27422508del (del5395)].

Consultul genetic pentru predispoziția ereditară la cancer mamar și ovarian a fost efectuat, în cazul pacienților cu diagnostic de cancer de sân și/ sau ovarian, inclusiv rudelor apropiate, mutația specifică pentru HBOC identificată în familie sau mutația BRCA1/2 fiind detectată prin NGS (folosind ADN tumoral izolat din celulele tumorale ovariene).

Pacienții cărora le-au fost recomandate teste genetice îndeplineau cel puțin una dintre următoarele condiții: pacienți cu cancer de sân indiferent de vârstă, pacienți cu cancer ovarian (ex. cancer al trompelor uterine și/ sau cancer peritoneal primar) indiferent de vârstă și persoane cu antecedente familiale, cu o rudă apropiată diagnosticată (de preferință de gradul întâi) ce a fost diagnosticată cel puțin cu cancer de sân și/ sau ovarian.

Pentru pacienții la care nu a fost gasită nicio variantă patogenă la nivelul BRCA1, s-au reanalizat datele clinice în vederea selecției pentrutestul NGS BRCA1/2 de a doua linie, folosind următoarele criterii: paciente cu cancer de sân sau ovarian cu antecedente familiale de cancer din grupul HBOC (un alt caz de cancer mamar sau ovarian printre rudele de gradul I și II), în special în familiile cu cel puțin un caz diagnosticat la vârsta premenopauzei (<50 de ani), paciente cu tumori sincrone  diagnosticate (mamară și ovariană), metacrone, malignități primare, pacienți cu cancer mamar bilateral, în special cazurile cu diagnostic primar stabilit la vârsta premenopauzei (<50 de ani) și pacient sau pacientă cu cancer mamar sau ovarian cu un caz de cancer mamar masculin în familie⁴.

În conformitate cu criteriile menționate mai sus, 260 de pacienți din grupul de studiu au fost selecționați pentru utilizarea panelului NGS BRCA1/2, iar variantele patogene selectate suplimentar au fost testate prin metode de secvențiere Sanger și tehnica MLPA la 45 și, respectiv, 13 persoane. Analiza BRCA1/2 la cei 3458 de pacienți cu HBOC sau la rudele acestora a evidențiat 144 purtători a 37 de variante patogene diferite (22 în BRCA1 și 15 în BRCA2). Dintre toate variantele detectate, un procent de 71,53% au constituit variante fondatoare patogene BRCA1.

Astfel, cercetarea a arătat că, pentru populația din zona în care s-a efectuat selecția participanților la acest studiu, testul molecular BRCA1/2 de primă linie poate fi limitat la doar trei variante în BRCA1- c.5266dup, c.181T>G și c.4035del.

Dar scopul final al acestor evaluări este acela de a oferi o variantă de screening complet al genelor critice specifice HBOC.

Rămâne în continuare de necontestat diagnosticul molecular al neoplasmelor, care include HBOC, corespunzător fiind necesară și realizarea unor algoritmi terapeutici și profilactici, în concordanță cu descoperirile medicale actuale⁵.

Riscul de a dezvolta cancer de sân în cazurile de HBOC cu mastectomie

Pentru sindromul ereditar al cancerului mamar și ovarian (HBOC) sunt necesare cunoștințe și strategii complexe în ceea ce privește conduita terapeutică a cancerului de sân și reducerea riscului. Procedura chirurgicală sau rata de recidivă a tumorii de sân în urma intervențiilor chirurgicale de conservare a sânului, în cancerele mamare cu mutație BRCA1/2 nu este semnificativ mai mare decât cea din cancerele de sân sporadice. În plus, prognosticul nu diferă în funcție de metodele chirurgicale adoptate.

Prin urmare, intervenția chirurgicală de conservare a sânilor în HBOC nu este o contraindicație absolută, deși riscul de a dezvolta noi tumori primare pe termen lung trebuie luat în considerare cu atenție.

Pentru sânul controlateral sunt disponibile 3 opțiuni de conduită medicală: supraveghere, chimio-prevenție și mastectomie cu reducerea riscului rezidual. Este cunoscut faptul că în cazurile cu mastectomie pentru reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân, acesta (riscul) scade cu 90%.

Prin urmare, consilierea genetică este esențială pentru luarea deciziilor în cursul  tratamentului HBOC⁶.

Referințe:

1. https://www.cancer.net/cancer-types/hereditary-breast-and-ovarian-cancer
2. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2022.941375/full
3. https://europepmc.org/article/med/28223669