Carcinom ovarian ereditar: patogeneză dincolo de genele BRCA1 și BRCA2

Cuprins:

• Cancer ovarian ereditar – incidență și factori de risc
• Mutațiile patogene BRCA 1 și 2 și non-BRCA și implicațiile acestora în evaluarea riscului de cancer ovarian ereditar
• Metode chirurgicale de reducere a riscului de apariție al cancerului ovarian
• Concluzii

Ghidurile actuale recomandă testarea genetică germinală pentru toate femeile cu cancer ovarian, testarea în cascadă a membrilor familiei și intervenții chirurgicale de reducere a riscului pentru cele care prezintă mutații acționabile.

Mutațiile patogene BRCA 1 și 2 și non-BRCA și implicațiile acestora în evaluarea riscului de cancer ovarian ereditar

Variantele patogene în genele BRCA1 sau BRCA2 pot fi detectate la aproximativ 24% dintre femeile sau familiile la care se aplică unul dintre criteriile de mai sus. Modificările patogene ale uneia dintre gene cresc semnificativ riscul de cancer mamar și ovarian, dar sunt, de asemenea, asociate cu un risc ușor crescut de apariție a altor tipuri de cancer, de exemplu, cancerul pancreatic, de prostată și de sân masculin. Purtătorilor li se recomandă să se supună periodic unui screening adecvat și, dacă este necesar, unor măsuri de prevenție (de exemplu, mastectomie profilactică).

Alte 4% dintre femeile care îndeplinesc unul dintre criteriile de recomandare de testare genetică și la care nu a fost detectată nicio variantă BRCA1/2, sunt purtătoare ale unei modificări genetice în genele CHEK2 (1,5%), PALB2 (1,2%) sau RAD51C (1%).

În timp ce CHEK2 și PALB2 sunt asociate cu un risc moderat crescut de apariție a cancerului de sân, variantele RAD51C sunt asociate cu un risc crescut de cancer ovarian. Pentru acești purtători se indică, de asemenea, screening-ul regulat. Pe de altă parte, recomandările privind chirurgia profilactică ar trebui să depindă de gena afectată și de istoricul familial al persoanei care solicită consiliere.

În acest sens a fost analizată patogeneza cancerului, la purtătorii de mutații specifice pentru cancer ereditar ovarian, și s-a arătat că prevalența variantelor patogene în alte gene de risc, non-BRCA, (de exemplu, ATM, BARD1, BARD1, BRIP1, CDH1, NBN, RAD51D, TP53, PTEN, STK11) este de sub 1%,  pentru fiecare caz.

Deși variantele patogene în PALB2, ATM și BARD1 sunt recunoscute de NCCN ca fiind implicate în sindromul ereditar de cancer mamar și ovarian, acestea nu au dovezi suficiente pentru a determina riscul de aparitie a cancerului ovarian somatic.

Strategia de screening pentru femeile cu risc crescut de cancer ovarian ereditar, cum ar fi combinația de CA-125 cu ecografie pelvină, poate avea ca rezultat diagnosticarea într-un stadiu precoce și poate îmbunătăți supraviețuirea.

Metode chirurgicale de reducere a riscului de apariție al cancerului ovarian

Reducerea riscului prin salpingo-ooforectomie bilaterală este pilonul de bază al managementului pentru femeile cu mutații genetice ereditare de cancer ovarian (HOC). La persoanele purtătoare de mutații BRCA1 și BRCA2, îndepărtarea chirurgicală a trompelor și a ovarelor (RRBSO) reduce riscul de cancer ovarian, al trompelor uterine și peritoneal cu 80% și mortalitatea de toate cauzele cu 68%.

Femeilor purtătoare de mutații BRCA1 li se recomandă să efectueze pentru reducerea riscului îndepărtarea chirurgicală a trompelor și a ovarelor între 35 și 40 de ani, iar în cazul celor cu mutații BRCA2 se poate amâna procedura până la vârsta de 40-45 de ani din cauza apariției mai târzii a bolii.

În prezent, nu există date prospective disponibile privind îndepărtarea chirurgicală a trompelor și a ovarelor pentru alți purtători de mutații specifice cancerului ereditar ovarian non-BRCA. Riscul de cancer ovarian pe parcursul vieții, specific mutației în comparație cu femeile BRCA-negative/ cu antecedente familiale pozitive (2,6%) a fost utilizat ca prag pentru a ghida managementul viitor al pacientei.  

Anamneza familială și alți factori de risc independenți pentru cancerul ovarian ar trebui, de asemenea, să fie luați în considerare în stabilirea momentului îndepărtării chirurgicale a trompelor și a ovarelor. Cu toate acestea, rămân mai multe gene asociate cu cancerul ereditar ovarian, dar cu dovezi insuficiente pentru a determina riscul lor de cancer ovarian sau pentru a recomanda profilaxia chirurgicală.

În plus, sunt în desfășurare studii clinice care cercetează noi tipuri de intervenții de reducere a riscului pentru femeile cu mutații ereditare de cancer ovarian cu risc ridicat. Deși eficace în scăderea riscului de cancer ovarian, RRBSO are multe efecte negative, inclusiv un risc crescut de accident vascular cerebral și boli cardiovasculare, demență și osteoporoză.

Pe lângă aceasta, femeile supuse ooforectomiei sunt frecvent la premenopauză, intervenția chirurgicală determinând apariția bruscă a sindromului genito-urinar al menopauzei, a disfuncției sexuale, a simptomelor vasomotorii și a tulburărilor de dispoziție care au un impact negativ asupra calității vieții.

Având în vedere dovezile conform cărora zona fimbriilor trompelor uterine, mai degrabă, decât ovarul, este sediul etiologic pentru carcinom seros ovarian de grad înalt, este posibil ca îndepărtarea chirurgicală a trompelor și a ovarelor să nu fie singura strategie preventivă, în special pentru pacientele cu mutații eraditare specifice care conferă un risc mai scăzut de cancer ovarian.

Concluzii

Patogenia cancerului ovarian în cazurile ereditare începe cu alterarea răspunsului la inflamație și stres celular în trompele uterine, care apar în contextul controlului hormonal ciclic și al ovulației. Numeroase studii s-au concentrat asupra riscurilor de cancer date de mutațiile BRCA1 și BRCA2, dar este necesară o atenție sporită asupra multitudinii de mutații non-BRCA care conferă riscul de cancer ovarian. Până în prezent, au fost identificate leziuni tubare la purtătorii mutației PALB2, dar nu și la cei cu alte mutații ale genei de recombinare omoloagă.

Dacă utilizarea screening-ului genetic pentru cancerele germinale se va extinde, ne putem aștepta să confirmăm un număr mai mare de paciente cu aceste mutații rare, înainte de diagnosticarea unor cancere somatice. Delimitarea riscurilor de cancer specifice mutațiilor și a beneficiilor intervențiilor preventive va permite o gestionare mai personalizată a riscului de cancer ovarian care să minimizeze, de asemenea, efectele negative.

Referințe:

1. https://medicover-genetics.com/product/breast-and-ovarian-cancer-core-panel/
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8834207/