Astmul alergic: mecanisme moleculare implicate în apariția  sa

Cuprins:

• Astmul alergic și etiologia multifactorială
• Celulele sistemului imunitar implicate în mecanismele moleculare ale astmului
• Astmul alergic și nonalergic – potențiale mecanisme moleculare
• Virusul sincițial respirator și astmul bronșic

Astmul alergic și etiologia multifactorială

Cercetătorii au demonstrat că la baza mecanismelor declanșatoare ale astmului alergic stau o combinație de factori genetici și de mediu. Însă, statusul general patologic care determină apariția tuturor tipurilor de astm este hipersensibilitatea. Acesta este descris ca fiind un răspuns mediat de anticorpii de tip IgE, agentul declanșator putând fi un alergen sau un factor din mediu (ca exemplu, poluanții atmosferici), ceea ce va duce la o creștere a numărului de eozinofile, limfocite și mastocite. Acest fenomen, inițial unul de aparăre, se va permanentiza, producând inflamarea cronică a căilor respiratorii și având ca efect final leziuni ale epiteliului bronșic.

Citokinele au fost, de asemenea, identificate ca fiind un factor care contribuie la apariția astmului. Anomaliile structurale ale mușchilor netezi și implicit, a contractilității acestora sunt, de asemenea, factori care contribuie la apariția acestei afecțiuni. Frecvența crizelor de astm alergic este dependentă de expunerea la agenți incriminatori specifici¹.

Cel mai puternic factor de risc pentru apariția astmului este un istoric de boală atopică. Cei care prezintă febra fânului sau eczeme au un risc mult mai crescut de instalare a astmului.

Mai multe studii susțin efectele alergiilor/ ale alergenilor, în declanșarea astmului. Trebuie luați în considerare atât alergenii și poluanții din mediul interior, cât și cei din cel exterior, aceștia incluzând: alergeni biologici (acarieni, gândaci, păr de animale și mucegai), fumul de tutun din mediul înconjurător (fumatul în timpul sarcinii și după naștere este legat de un risc substanțial de apariție a astmului), substanțe chimice și vapori iritanți (poluarea din trafic și nivelurile ridicate de ozon), produse provenite de la dispozitive de ardere.

Astmul ocupațional este cea mai răspândită boală pulmonară în țările industrializate și reprezintă 15% dintre cazurile noi de astm la adulți. Acesta este definit ca o limitare variabilă a fluxului de aer, sau o hiperreactivitate datorată unui anumit mediu profesional. Astmul ocupațional poate fi cauzat de alergeni sau substanțe iritante, prezenți la locul de muncă.

O ipoteză explorată de cercetători are în vedere ideea potrivit căreia un mediu anormal de steril, care limitează expunerea în copilărie la factori declanșatori și infecții, menținând un așa-numit sistem imunitar “naiv”, și astfel, va crește incidența astmului și a alergiilor.

Celulele sistemului imunitar implicate în mecanismele moleculare ale astmului

Celulele sistemului imunitar vor migra la nivelul țesutului pulmonar, acționând ca triggeri în apariția astmului. S-a demonstrat că celulele T cu memorie tip Th2 rezidente și  circulante, desfășoară o activitate masivă la nivel pulmonar, inițiind inflamație perivasculară și promovând astfel o recrutare sustinută de eozinofile și de celule T de tip CD4+.

Celulele cu memorie, Th2,  proliferează astfel în vecinatatea căilor respiratorii și induc metaplazia epitelială la nivelul mucoasei bronșice. Analiza transcripțională a arătat că limfocitele cu memorie, de tip Th2 rezidente și cele Th2 circulante, împărtășesc o semnătură genetică Th2 de bază, dar prezintă, de asemenea, profiluri transcripționale distincte.

Astmul alergic și nonalergic – potențiale mecanisme moleculare

Braga et al² au descris peisajul celular al mucoasei căilor respiratorii pentru fiecare celulă unică. Această analiză cuprinzătoare în astm, a identificat predominanța celulelor TH2 care interacționează cu celulele structurale și inflamatorii. Datele prezentate deschid o nouă perspectivă asupra biologiei pulmonare și a mecanismelor moleculare ale astmului. Un dezechilibru Th1/Th2 este frecvent observat în astmul alergic, iar acesta este echilibrat catre Th1, de către proteina S.

Proteina S, o glicoproteină anticoagulantă, antiinflamatoare și antiapoptotică, este asociată cu o reducere a hipersensibilității căilor respiratorii (AHR), a infiltrației celulelor inflamatorii din țesutul pulmonar, a citokinelor Th2 din plămâni și a nivelurilor de IgE. Asayama și colab. au arătat că procesul astmatic alergic poate fi inhibat prin reglarea citokinelor de tip 1 – TNF-α și IL-12, reglare ce se face prin creșterea acestora, în același timp cu reducerea numărului celulelor Th2 IL-5+.

O scădere a numărului de celule Th2 este, de asemenea, obținută prin injectarea intraperitoneală de clorhidrat de cisteamină, împreună cu celulele IL17+ Th17 și IL13+IL17+ Th2/Th17, inhibând astfel în mod eficient AHR într-un model demonstrat la șoareci alergici, după retratamentul cu alergen. Lu et al. au raportat niveluri ridicate de ILC2 la astmaticii de tip 2, în timp ce astmaticii care nu sunt de tip 2 au prezentat niveluri mai ridicate de celule Th17 și un raport Th1/Th17 inversat.

Un răspuns inflamator neutrofilic sau un răspuns Th17, este clasificat drept astm de non-tip 2. Mecanismele potențiale ale astmului non-tip 2 au fost bine descrise într-o metaanaliză. S-a demonstrat, de asemenea, că celulele Th17 joacă un rol-cheie în astmul alergic prin secreția de citokine inflamatorii, inclusiv IL-17A, IL-17F, IL-21 și IL-23. Worth et al. au demonstrat cu succes că variantele genetice în genele de semnalizare care codifică IL-17F, IL-17A și IL-23 (IL-23A, IL-23R și IL-12B) sunt asociate cu astmul.

Rezultatele  au confirmat, de asemenea, că nivelurile de IgE ar putea influența expresia genelor legate de Th17. Mai mult, s-a demonstrat că nivelurile de IL-17 și leucotriene (LT)B4 cresc odată cu severitatea bolii, în ser și spută. Ro et al. au investigat rolul receptorilor LTB4, BLT1 și BLT2, într-un model murin de inflamație pulmonară cu dominantă neutrofilă. S-a dovedit că BLT1 și BLT2 sunt importante în dezvoltarea astmului, iar IL-17 a fost identificată ca fiind o citokină cheie sintetizată prin intermediul cascadei BLT1/2.

La om, neutrofilele eliberate din măduva osoasă exprimă niveluri scăzute de CD16 și niveluri ridicate de CD62L. Se consideră că acest subset CD16^dimCD62L^high reprezintă neutrofilele imature, în timp ce subsetul CD16^highCD62L^dim este considerat a fi unul matur și induce inflamație sistemică. Ekstedt et al. au descoperit recent că acest nou subset de neutrofile, CD16^highCD62L^dim, este crescut în sânge la pacienții care au fost supuși unui test de provocare bronșică prin inhalare de alergen. Aceștia au postulat faptul că o creștere a subgrupurilor de neutrofile în astmul alergic ar putea oferi noi oportunități pentru a avansa în cercetarea privind astmul alergic.

CD36, 43 și CD47 fac parte integrantă din procesul de fagoptoză și, astfel, la neutrofile, sunt importante pentru rezolvarea inflamației pulmonare, deoarece supraviețuirea prelungită a neutrofilelor din căile respiratorii este direct legată de severitatea astmului.

La donatorii alergici, neutrofilele au prezentat o creștere a CD47 și o scădere simultană a CD36 și CD43 în comparație cu martorii sănătoși. În plus, în neutrofilele din căile respiratorii ale donatorilor astmatici alergici s-a găsit mai puțin ARNm pentru CCL4 și CCL20 (semnificative pentru rezolvarea unei inflamații pulmonare) decât la martorii sănătoși, ceea ce determină atenuarea migrarea monocitelor către locul de acțiune.

Una dintre caracteristicile plămânului astmatic este fenomenul de remodelare a căilor respiratorii. Ipoteza conform căreia inflamația și remodelarea căilor respiratorii la astmatici pot fi legate de obstrucția persistentă a fluxului de aer, a fost evaluată într-un studiu recent care a arătat la astmaticii cu obstrucție persistentă a fluxului de aer o creștere a suprafeței mușchilor netezi ai căilor respiratorii, o scădere a periostinei și a factorului de creștere transformant-beta (TGF-β) și a celulelor pozitive la chimază, în comparație cu pacientul cu obstrucție nepermanentă.

Un studiu recent a introdus o platformă moleculară in vivo pentru a elucida atât mecanismele bolii, cât și țintele terapeutice ale exacerbărilor de astm asociate și neasociate cu virusuri. Un grup de module legate de exacerbare, a inclus semnalizarea SMAD3, semnalizarea receptorului factorului de creștere epidermică, producția de matrice extracelulară, hipersecreția de mucus și activarea eozinofilelor.

Un alt studiu efectuat la copiii care sufereau de bronșiolită cu rinovirus a arătat faptul că, nivelurile de IL-4, IL-5, IL-13 și TSLP care au fost corelate cu un risc mai mare de apariție a astmului în copilărie. Un alt studiu efectuat pe copii în vârstă de 5 ani a demonstrat că dezvoltarea astmului atopic la copiii cu wheezing timpuriu indus de rinovirus, a fost asociată cu regiuni genomice metilate diferențiat. Cele mai puternice modificări de metilare au fost observate în regiunea promotoare a genei SMAD3 la chr 15q22.33 și în intronii genelor DDO/METTL24 la 6q21.

Virusul sincițial respirator și astmul bronșic

Infecția cu virusul sincițial respirator (VSR) afectează un număr mare de populație în primii ani de viață și este asociată cu un risc crescut de astm. Schuler și colab. arată că acidul uric și IL-1β joacă un rol în acest mecanism, iar inhibarea lor poate preveni dezvoltarea astmului după infecție neonatală cu RSV, fiind astfel o posibilă țintă terapeutică.

Un studiu prospectiv a sugerat că sugarii care suferă de bronșiolită la mai puțin de 6 luni au un risc de două ori mai mare de astm diagnosticat de medic după o urmărire timp de 11-13 ani în comparație cu populația finlandeză generală și că virusul sincitial respirator a fost principala cauză de bronșiolită la acești sugari.

Răspunsul imun inflamator al gazdei este declanșat, incluzând atât activarea umorală, cât și citotoxică a celulelor T, iar o combinație de citotoxicitate virală și răspunsul citotoxic al gazdei determină necroză a celulelor epiteliale respiratorii. Cazurile mai severe pot să includă, de asemenea, obstrucția alveolară.

Academia Europeană de Alergologie și Imunologie Clinică, prin intermediul unui grup operativ ce urmărește impactul virusului Influenza în astm, a efectuat o analiză de amploare cu privire la povara gripei, prevenirea și tratamentul în astm. În acest studiu, vaccinarea a conferit un grad de protecție împotriva îmbolnăvirii de gripă și a morbidității legate de astm la copiii, dar nu și la adulții cu astm. Deși vaccinurile antigripale au părut a fi sigure pentru pacienții astmatici, există o lipsă de date privind eficacitatea la adulți.

Referințe:

1. Allergic And Environmental Induced Asthma – StatPearls – NCBI Bookshelf (nih.gov)
2. Advances and recent developments in asthma in 2020 – Cevhertas – 2020 – Allergy – Wiley Online Library