Alzheimer, boala alzheimer, alzheimer simptome, alzheimer cauze

Boala Alzheimer (BA) este cea mai frecventă cauză a demenței, cu implicații asupra memoriei, abilităților comportamentale și sociale, afectând astfel capacitatea unei persoane de a avea o viață independentă. Deși mai multe afecțiuni pot provoca demență, boala Alzheimer este cauza principală a declanșării acesteia, pentru 60-80% dintre pacienți, motiv pentru care termenii sunt folosiți în mod alternativ în literatura de specialitate,

Cuprins:

Alzheimer – cauze și factori de risc

Mutațiile genetice și riscul crescut de boală Alzheimer

Biomarkerii și boala Alzheimer

Analize genetice pentru predicția bolii Alzheimer

Cum poate fi diagnosticată alergia la ambrozie?

Dintre cei aproximativ 50 de milioane de pacienți cu demență la nivel mondial, se estimează că 60% – 70% dintre aceștia au boala Alzheimer. În Europa, conform datelor din 2018, aproximativ 9 milioane de persoane erau diagnosticate cu demență, dintre care 280.000 în România (1.43% din populația țării).

În general persoanele cu vârsta de minimum 65 de ani sunt cele mai predispuse să manifeste această boală, dar există și cazuri cu debut precoce (<65 ani).

Alzheimer – cauze și factori de risc

Cauza bolii Alzheimer este multifactorială, vârsta înaintată fiind factorul de risc cel mai important. La mai puțin de 1% dintre cazuri, această patologie este cauzată de mutații genetice specifice, care determină dezvoltarea afecțiunii, boala debutând în această situație la vârsta mijlocie. Legătura dintre boala Alzheimer (BA) și factorul genetic are implicații majore pentru o mai bună înțelegere a proceselor fiziopatologice implicate.

Având în vedere că gradul de transmitere ereditară este de 60-80%, descoperirea unor mutații în rândul membrilor familiilor ar putea oferi oportunitatea de a descrie noi procese fiziopatologice în Alzheimer. Astfel, cu ajutorul genomicii translaționale s-ar putea identifica noi caracteristici biologice, noi markeri de prognostic/ diagnostic și noi ținte terapeutice.

Identificarea factorilor genetici de risc în boala Alzheimer rămâne în continuare un obiectiv major iar dezvoltarea diferitelor tehnici genomice cu acuratețe ridicată poate duce la descoperirea și raportarea unui număr mare de gene posibil asociate cu BA. Cu toate acestea, o mare parte a caracterului său ereditar de bază rămâne neexplicată. O soluție clară, care a început să fie din ce în ce mai utilizată în scopul descoperirii a noi factori genetici, o reprezintă studiile de asociere dintre variante genetice și diferite afecțiuni umane (GWAS – Genome-Wide Association Studies).

Mutațiile genetice și riscul crescut de boală Alzheimer

În aprilie 2022, a fost publicat în revista Nature un important studiu internațional (Noi perspective asupra etiologiei genetice a bolii Alzheimer și a demențelor asociate), în care au fost incluși 111.326 pacienți diagnosticați cu Alzheimer, al căror genom a fost comparat cu genomul a 677.663 subiecți sănătoși, pentru a evidenția diferențele ce apar din punct de vedere genetic.

Rezultatele acestui studiu au identificat 75 de loci care determină un risc crescut de apariție a bolii Alzheimer, 42 dintre aceștia fiind nou descoperiți. Tehnici speciale de analiză genetică au reconfirmat implicarea proteinelor de tip amiloid și tau și au evidențiat impactul microgliei în etiopatogenia acestei afecțiuni. În plus, s-a descoperit o nouă cale specifică de semnalizare care implică TNF-alfa, proteină cu rol important în inflamație și funcționarea sistemului imun, care se asociază cu boala Alzheimer.

Toate aceste rezultate au condus la crearea unui scor de risc genetic (GRS – Genetic Risck Score) pentru a se putea anticipa care este probabilitatea ca un pacient cu declin cognitiv ușor să dezvolte Alzheimer în decurs de 3 ani de la apariția primelor simptome. Deocamdată, acest scor este utilizat exclusiv în cercetare și există speranțe că acesta va putea îmbunătăți evaluarea a noi medicamente care vor fi incluse în studiile clinice.

Cercetătorii susțin că acest studiu reprezintă un pas important în înțelegerea bolii Alzheimer și în descoperirea a noi terapii care pot întârzia sau chiar preveni această afecțiune. Rezultatele ar putea fi folosite pentru identificarea persoanelor din populație, cu riscul cel mai mare de a dezvolta BA înainte ca la aceștia să înceapă instalarea primelor simptome și elemente clinice.

În viitor, se dorește ca acest tip de cercetare să fie extinsă prin includerea și a altor date demografice, studiul actual incluzând momentan doar populația caucaziană.

”Acest studiu dublează numărul de gene identificate care influențează riscul pentru cea mai frecventă formă a bolii Alzheimer. Oferă noi ținte interesante pentru intervenția terapeutică și dezvoltă capacitatea de a elabora algoritmi care să prezică cine va fi afectat de Alzheimer în cursul vieții. Am fost onorați să lucrăm cu o echipă multinațională de oameni de știință și deja am primit finanțare suplimentară de la Consiliul de Cercetare Medicală pentru a valorifica rezultatele acestui studiu în modelele animale și celulare de boală”¹, a spus Dr. Rebecca Sims, cercetător senior la Cardiff University UK DRI, co-investigator și co-lider al studiului.

Biomarkerii și boala Alzheimer

În boala Alzheimer, afectarea cerebrală începe cu câțiva ani înainte de apariția simptomelor. La nivelul creierului persoanelor cu BA se va dezvolta o acumulare anormală de plăci și aglomerări neurofibrilare. Pe măsură ce boala progresează, celulele nervoase, afectate progresiv, vor fi distruse, iar dimensiunea creierului se va micșora.

Diagnosticul bolii Alzheimer este dificil, deoarece nu există un test de confirmare. Există însă o serie de biomarkeri care sunt aduși în atenția specialiștilor, aceștia putând fi dozați atât din LCR, cât și din ser. Testarea acestora este recomandată atât pentru diagnosticul diverselor tulburări de cogniție ce se află la debut, care pot evolua lent sau accelerat către demență Alzheimer, cât și pentru diagnosticul diferențial al demenței Alzheimer cu alte tipuri de demență.

Beta amiloid 42 in lichid cefalo-rahidian – va evidenția dezvoltarea progresivă a plăcilor de amiloid. Determinarea de Beta amiloid 42 în lichidul cefalo-rahidian (LCR) este recomandată pentru diagnosticul diferețial al bolii Alzheimer cu alte forme de demență, în combinație cu proteine tau.

Proteina tau/ fosfo-tau în lichid cefalo-rahidian – va confirma indirect apariția și progresia aglomerărilor neurofibrilare, ce au în compoziția lor proteinele de tip tau. Dozarea proteinelor tau/ fosfo-tau în lichidul cefalorahidian (LCR) este recomandată în diagnosticul diverselor tulburări de cogniție aflate la debut, care pot evolua lent sau accelerat către demență Alzheimer; diagnosticul diferențial al demenței Alzheimer cu alte tipuri de demență.

Analize genetice pentru predicția bolii Alzheimer

Cercetătorii au demonstrat că mutațiile cu semnificație clinică patogenă în genele care codifică proteinele APP (de pe cromozomul 21), PSEN1 – presenilina 1 (pe cromozomul 14), PSEN2 – presenilina 2 (pe cromozomul 1) determină boala Alzheimer.

Majoritatea cazurilor de boala Alzheimer nu sunt ereditare. Cu toate acestea, există un mic subset de cazuri care au o vârstă precoce de debut și au element genetic puternic. La pacienții care suferă de boală Alzheimer (cu transmitere ereditară autozomal dominantă) pot fi găsite mutații ale unor gene ce codifică proteine numite presenilină (PSEN1; PSEN2) sau ale proteinei precursoare de amiloid (APP).

Majoritatea acestor cazuri prezintă mutații în genele pentru presenilină. O parte importantă a etiologiei apariției bolii Alzheimer este reprezentată de acumularea proteinei beta amiloid (Aβ). Pentru a forma amiloidul (Aβ), APP trebuie scindată de cele două enzime – beta și gamma secretază. Presenilina este subcomponenta enzimei gama secretază, responsabilă de fragmentarea APP.

Gamma secretaza poate cliva APP în mai multe puncte dintr-o regiune mică a proteinei, ceea ce are ca rezultat apariția de fragmente de amiloid (Aβ) de diferite lungimi. Lungimile asociate cu apariția bolii Alzheimer sunt de 40 și 42 de aminoacizi. Este mai probabil ca Aβ 42 să se agrege la nivel cerebral, pentru a forma plăcile de amiloid, comparativ cu Aβ 40.

Mutațiile presenilinei conduc la o creștere a raportului de Aβ 42 produs, în comparație cu Aβ 40, deși producția totală de Aβ va rămâne constantă. Acest comportament se poate manifesta datorită efectelor diverselor mutații asupra activitătii gamma secretazei.

În prezent sunt recunoscute trei forme familiale cu debut precoce, cauzate de mutații în una dintre cele trei gene: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) sau PSEN2 (21q31-q42):

1. boala Alzheimer subtipul 1 (FAD1) – reprezintă 10-15% dintre cazuri și este determinată de mutația genei APP, care codifică β amiloidul A4;

2. boala Alzheimer subtipul 3 (FAD3) – reprezintă 30-70% dintre cazurile cu debut precoce și este determinată de mutația genei PSEN1, care codifică presenilina-1;

3. boala Alzheimer subtipul 4 (FAD4) – reprezintă mai puțin de 5% din totalul formelor cu debut precoce și este produsă de mutații ale genei PSEN2.

Forma familială cu debut precoce este transmisă autozomal dominant, ceea ce semnifică un risc de îmbolnăvire pentru rudele de gradul I, de 50%. Această afecțiune este diagnosticată în familiile care au mai mult de un membru cu BA (de obicei mai multe persoane afectate în cadrul aceleiași familii), la care vârsta de debut este constant mai mică de 60-65 ani și de cele mai multe ori apare înainte de 55 ani.

O înțelegere mai bună a etiologiei demenței cauzate de boala Alzheimer (cu debut tardiv) poate rezulta din observația că susceptibilitatea pentru demență este asociată cu variante patogene în genele GRN și TMEM106B, gene asociate, însă cu multe alte boli neurodegenerative.

Un studiu recent estimează că mai puțin de 100 de variante comune pot explica toate cazurile raportate până în prezent de boala Alzheimer. Daca această estimare este corectă, înseamnă că majoritatea variantelor patogene asociate BA au fost deja identificate. Cu toate acestea, pot exista variante foarte rare sau în loci încă neidentificați. De asemenea, impactul factorilor de mediu în BA nu a fost încă studiat în detaliu.

Deoarece BA este genetic heterogenă, consilierea genetică a persoanelor cu BA, precum și a membrilor familiilor acestora este obligatorie și trebuie coroborată cu toate informațiile disponibile, în cazul familiei afectate.

Referințe: