Cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) – importanța testării genetice

Cuprins:

• Cancerul pulmonar – neoplazie ce domină topul bolilor maligne la bărbați
• Studiu de caz privind rolul testelor genetice în NSCLC

Cancerul pulmonar – neoplazie ce domină topul bolilor maligne la bărbați

Lipsa unui program de evaluare a riscului și de depistare precoce a cancerului bronhopulmonar are ca impact numărul mare de cazuri noi descoperite în stadii avansate de boală. În fiecare an, în România sunt diagnosticate în jur de 11.000 de cazuri noi de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 13% din totalul cazurilor noi de cancer. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu cancer pulmonar din România este de doar 10%, în timp ce în alte țări europene, precum Norvegia sau Suedia, acest procent este dublu¹.

Studiile care au investigat cancerul pulmonar se concentrează pe mai multe aspecte, cum ar fi: factorii de risc (fumatul, expunerea la substanțe toxice sau poluarea aerului), diagnosticul precoce, tratamentul și prognosticul, precum și dezvoltarea de metode de prevenție, pentru a reduce riscul apariției acestuia.

Cel mai frecvent tip de tumoră malignă pulmonară este reprezentat de cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC) și reprezintă aproximativ 85% din toate cazurile de cancer pulmonar. Există mai multe subtipuri de NSCLC, iar testarea genetică poate fi utilizată pentru a identifica o serie de mutații genetice specifice, care pot influența alegerea și eficiența  tratamentului, precum și prognosticul pacientului.

Astfel, testarea EGFR (epidermal growth factor receptor) este cea mai frecventă iar mutațiile identificate la nivelul acestei gene sunt observate la aproximativ 10-15% dintre pacienții cu NSCLC, având rol important în răspunsul la anumite terapii țintite (inhibitorii de tirozin kinază EGFR).

Alte teste genetice pot include:

• analiza mutațiilor de la nivelul genei ALK (anaplastic lymphoma kinase), care pot fi prezente la aproximativ 3-5% dintre pacienții cu NSCLC
• analiza mutațiilor din genele ROS1, BRAF sau MET  confirma diagnosticul, pacienții putând beneficia de terapii țintite specifice, precum inhibitorii de tirozin kinază ALK.

Deci, testele genetice pot fi utilizate pentru a evalua nivelul expresiei genetice și a identifica semnături genetice asociate cu răspunsul la tratament și prognosticul pacienților cu NSCLC.

Studiu de caz privind rolul testelor genetice în NSCLC

Articolulcu titlul O revizuire descriptivă a biomarkerilor genetici în cancerul pulmonar non-microcelular: o actualizare și perspective viitoare evidențiază importanța testării genetice în cancerul pulmonar non-microcelular (autori: Samuel Workman, Salma K. Jabbour, Matthew P. Deek, Department of Radiation Oncology, Rutgers Cancer Institute of New Jersey, Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, Rutgers University, New Brunswick, NJ, USA)

Numărul din ce în ce mai mare de terapii țintite și imunoterapii disponibile aduce beneficii crescute pentru pacienții cu boală avansată; cu toate acestea, odată cu creșterea opțiunilor terapeutice, apare și necesitatea unei adaptări mai eficiente a tratamentului, pentru fiecare pacient în parte. O mai bună înțelegere a biomarkerilor în cancerul pulmonar va fi esențială, în scopul acestui deziderat.

În ciuda progreselor, se estimează că 27% dintre tumorile NSCLC nu beneficiază încă, de descoperirea  mutației driver. Cu toate acestea, prezintă alte anomalii genetice, a căror importanță încă nu este cunoscută.

Cel mai bine descriși biomarkeri pentru cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC) sunt cei care analizează mutațiile genetice specifice, atât din țesut solid cât și din biopsia lichidă.

Studiile au identificat mai mulți biomarkeri care au valoare prognostică și/sau predictivă în NSCLC.

Mutațiile TP53 sunt cel mai frecvent identificate, cu o incidență mai mare în carcinomul cu celule scuamoase (SCC) decât în adenocarcinom. În plus, mutațiile TP53 au fost strâns legate de statutul de fumător. Interesul pentru efectele în lanț ale mutațiilor TP53 a condus la identificarea genelor exprimate diferențiat (DEG). Analiza DEG la pacienții cu SCC și mutații TP53 a dus la identificarea a 3 gene cu valoare prognostică semnificativă, în cazul SCC: KLK6, MUC22 și CSN1S1.

Proteina LKB1, codificată de gena STK11, este al doilea supresor tumoral cel mai frecvent alterat în NSCLC.

Mutația de la nivelul STK11/LKB1 a fost asociată cu un rezultat mai slab după radioterapie la pacienții cu NSCLC în stadiul III, iar evaluarea statutului mutațional STK11/LKB1 are o utilitate clinică promițătoare, în special ca biomarker predictiv pentru răspuns la radioterapie și imunoterapie.

RB1 este o genă ale cărei mutații conferă o valoare prognostică negativă în NSCLC. Într-un studiu efectuat pe pacienți cu NSCLC în stadiile III și IV, mutația din RB1 a fost observată la 8,2% dintre pacienți. În plus, acest tip de mutație s-a corelat cu lipsa de răspuns la imunoterapie. În NSCLC cu mutații EGFR, mutațiile concomitente RB1 și TP53 au fost asociate cu rezultate mai slabe și au definit populația cu risc de transformare în SCLC (cancer pulmonar microcelular). Statutul mutațional RB1 are o potențială utilitate clinică și în evaluarea prognosticului.

Mutațiile BRCA1/2 apar la doar aproximativ 2,1% dintre pacienții cu NSCLC cu boală avansată și sunt în principal mutații somatice.

Alte gene care fac parte integrantă din procesul de reparare a dsADN au fost identificate ca și predictori mai semnificativi ai prognosticului. S-a demonstrat că Rad51 este un factor de prognostic independent pentru NSCLC, nivelurile ridicate ale acestei proteine fiind corelate cu o durată de viață mai scurtă la pacienții cu NSCLC. În plus, există studii care au arătat că valorile ridicate de Rad51c induc rezistența celulară la cisplatin și la radioterapie precum și dezvoltarea rezistenței la gemcitabină. Astfel, putem spune ca evaluarea nivelurilor de expresie a Rad51c ar putea avea o utilitate clinică promițătoare ca biomarker predictiv pentru mai multe modalități de tratament.

Mutațiile în genele KEAP1 și NFE2L2 au fost asociate în mod semnificativ cu recurența locală (LR) și sunt prezente în aproape jumătate din tumorile cu LR. Mutațiile în KEAP1/NFE2L2 sunt puternic predictive și pentru rezistența la radioterapie, la pacienții cu NSCLC.

În plus, există dovezi în evoluție că anumite tipuri de ARN cu lanț lung non codant (lncRNA) pot fi esențiale pentru controlul radiosensibilității tumorale. Multe dintre aceste studii au avut rezultate timpurii promițătoare; cu toate acestea, înainte de a fi utilizate în clinică, vor necesita validare suplimentară.

Înțelegerea mai bună a geneticii tumorale în NSCLC a dus la apariția unor terapii țintite și la îmbunătățirea prognosticului acestei patologii. Un număr din ce în ce mai crescut de biomarkeri genetici vor deveni candidați pentru utilizarea clinică, pe măsura creșterii eforturilor în acest domeniu.

Referințe:

1. https://emedicine.medscape.com/article/279960-overview
2. https://amj.amegroups.com/article/view/7543/html