Diagnosticul sindroamelor de aritmii ereditare I

Cuprins:

• Care sunt tipurile de aritmii cardiace ereditare?
• Variantele de gene identificate la pacienții diagnosticați cu Sindrom Brugada
• Tahicardie ventriculară polimorfică catecolaminergică (CPVT)
• Sindromul QT lung (SQTL)
• Sindromul QT scurt (SQTS)

Care sunt tipurile de aritmii cardiace ereditare?

Principalele aritmii cardiace ereditare sunt: sindrom Brugada (BrS), tahicardie ventriculară polimorfică catecolaminergică (CPVT), sindromul QT lung (LQTS) și sindromul QT scurt (SQTS). Ele au în comun mai multe caracteristici, inclusiv o prevalență generală scăzută, un diagnostic dificil de stabilit și potențialul de a declanșa aritmii cu risc letal. Aceste tulburări rare sunt cauzate de variante în genele care codifică pentru canale ionice sau proteine ​​implicate în reglarea acestora și sunt adesea cauza de bază a morții subite cardiace la tineri.

Generalități clinice ale aritmiilor ereditare. Sindromul Brugada (BrS). Tahicardie ventriculară polimorfă catecolaminergică (CPVT). Sindromul QT lung (LQTS) tipurile 1–3 (LQT1–3). Sindromul QT scurt (SQTS). Pierderea funcției (loss of function / LOF). Câștig de funcție (gain of function / GOF). Raport între sexe (F:M). Orificiul de ieșire al ventriculului drept (RVOT).

Variantele de gene identificate la pacienții diagnosticați cu Sindrom Brugada

La aproximativ 20% dintre pacienții cu sindrom Brugada au fost identificate variante rare în gena SCN5A. De asemenea, au fost, raportate variante rare și în alte 21 de gene, însă SCN5A rămâne singura genă confirmată, asociată cu sindromul Brugada, conform evaluării sistematice de către inițiativa ClinGen. Alte gene au fost descoperite aproape exclusiv prin studii de ”gena candidat” la indivizi sau în familii mici. Spre deosebire de variantele asociate cu LQTS, variantele SCN5A asociate cu Sindrom Brugada (BrS) sunt prin pierdere de funcție (LOF).

Prezentarea sporadică a bolii și penetranța scazută a variantelor rare SCN5A în familiile cu această afecțiune, precum și observarea indivizilor fenotip-pozitiv genotip-negativ în astfel de familii, a sugerat că BrS este o tulburare cu un model mai complex de transmitere ereditară față de cea mendeliană, care a fost luată în considerare anterior. Dovezi științifice în acest sens provin inclusiv dintr-un studiu de asociere la nivelul întregului genom (GWAS – Genome-Wide Association Study) care a identificat variante comune de susceptibilitate cu impact redus în vecinătatea genelor SCN5A și HEY2.

Tahicardie ventriculară polimorfică catecolaminergică (CPVT)

CPVT prezintă, de obicei, un model de transmitere ereditară autozomal dominantă. La 65% dintre pacienții cu tahicardie ventriculară polimorfică catecolaminergică (CPVT), afecțiunea este cauzată de o mutație în gena RYR2, rezultând CPVT tipul 1. O formă mai rară, tahicardie ventriculară polimorfică catecolaminergică (CPVT) tipul 2, cu transmitere autozomal recesivă, este cauzată de mutații în gena CASQ2 și se estimează că este prezentă la 3-5% dintre pacienții cu CPVT.

Alte gene implicate în homeostazia calciului, inclusiv CALM1 și TRDN56, au fost, de asemenea, descrise ca reprezentând cauze de CPVT. Mutații patogene în gena CALM2 au fost descrise la pacienții cu caracteristici suprapuse ale LQTS și CPVT. Mutații în genele ANK2 și KCNJ2 care cauzează, de asemenea, sindromul Ankyrin B (numit inițial LQT4) și sindromul Andersen-Tawil au fost descrise la câțiva pacienți cu QTc normal și aritmii induse de efort. În plus, variante în gena TECRL au fost asociate cu un fenotip clinic cu transmitere autozomal recesivă care are caracteristici suprapuse ale LQTS și CPVT.

Sindromul QT lung (SQTL)

SQTL (cunoscut inițial sub numele de sindrom Romano-Ward) este un sindrom transmis, cel mai frecvent, conform modelului autozomal dominant. Până în prezent, o serie de gene au fost asociate cu SQTL. Testarea genetică pentru SQTL are o acuratețe a diagnosticului de ~60–70%.

Mutații în genele KCNQ1, KCNH2 și SCN5A provoacă SQTL tip 1 (QTL1), QTL2 și, respectiv, QTL3. Împreună, aceste subtipuri se regăsesc la ~75% dintre pacienții cu SQTL care au fost genotipați (30–35% cu mutații în gena KCNQ1, 25–40% în gena KCNH2 și ~5–10% în gena SCN5A). Aproximativ 5% până la 10% dintre pacienții cu SQTL au mutații multiple în aceste gene, iar simptomele apar de obicei la o vârstă mai fragedă și cu un fenotip mai sever la acești pacienți față de pacienții cu o singură mutație.

Aproximativ 15-20% dintre pacienții cu un diagnostic clinic cert de SQTL rămân cu un genotip negativ după teste genetice extinse. Variantele punctiforme și inserțiile sau delețiile de mici dimensiuni sunt cele mai frecvent întâlnite mutații cauzatoare de boală în aceste gene. Cu toate acestea, au fost descrise, de asemenea, rearanjamente genice de mari dimensiuni.

Sindromul QT scurt (SQTS)

SQTS prezintă un model de transmitere autozomal dominant. Mutații în trei gene, KCNH2, KCNQ1 și KCNJ2, au fost implicate în această afecțiune și sunt asociate cu subtipurile SQT1, SQT2 și respectiv SQT3 de boală. Spre deosebire de variantele cu pierdere a funcției asociate cu LQTS, variantele care cauzează SQTS conduc la un defect cu câștig de funcție a canalului de potasiu afectat. Acuratețea diagnosticului pentru testarea genetică în SQTS este scăzut însă (<15%) și fiecare genă cunoscută este prezenta la <5% dintre pacienții cu SQTS.

Bibliografie:

1. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, Berul C, Brugada R, Calkins H, Camm AJ, Ellinor PT, Gollob M, Hamilton R, Hershberger RE, Judge DP, Le Marec H, McKenna WJ, Schulze-Bahr E, Semsarian C, Towbin JA, Watkins H, Wilde A, Wolpert C, Zipes DP. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm. 2011 Aug;8(8):1308-39. doi: 10.1016/j.hrthm.2011.05.020. PMID: 21787999. https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(11)00607-2/fulltext
2. Akdis D, Saguner AM, Medeiros-Domingo A, Schaller A, Balmer C, Steffel J, Brunckhorst C, Duru F. Multiple clinical profiles of families with the short QT syndrome. Europace. 2018 Jun 1;20(FI1):f113-f121. doi: 10.1093/europace/eux186. PMID: 29016797. https://academic.oup.com/europace/article/20/FI1/f113/3979526
3. Bezzina CR, Barc J, Mizusawa Y, Remme CA, Gourraud JB, Simonet F, Verkerk AO, Schwartz PJ, Crotti L, Dagradi F, Guicheney P, Fressart V, Leenhardt A, Antzelevitch C, Bartkowiak S, Borggrefe M, Schimpf R, Schulze-Bahr E, Zumhagen S, Behr ER, Bastiaenen R, Tfelt-Hansen J, Olesen MS, Kääb S, Beckmann BM, Weeke P, Watanabe H, Endo N, Minamino T, Horie M, Ohno S, Hasegawa K, Makita N, Nogami A, Shimizu W, Aiba T, Froguel P, Balkau B, Lantieri O, Torchio M, Wiese C, Weber D, Wolswinkel R, Coronel R, Boukens BJ, Bézieau S, Charpentier E, Chatel S, Despres A, Gros F, Kyndt F, Lecointe S, Lindenbaum P, Portero V, Violleau J, Gessler M, Tan HL, Roden DM, Christoffels VM, Le Marec H, Wilde AA, Probst V, Schott JJ, Dina C, Redon R. Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. Nat Genet. 2013 Sep;45(9):1044-9. doi: 10.1038/ng.2712. Epub 2013 Jul 21. Erratum in: Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1409. Borggrefe, Martin [added]; Schimpf, Rainer [added]. PMID: 23872634; PMCID: PMC3869788. https://www.nature.com/articles/ng.2712
4. Devalla HD, Gélinas R, Aburawi EH, Beqqali A, Goyette P, Freund C, Chaix MA, Tadros R, Jiang H, Le Béchec A, Monshouwer-Kloots JJ, Zwetsloot T, Kosmidis G, Latour F, Alikashani A, Hoekstra M, Schlaepfer J, Mummery CL, Stevenson B, Kutalik Z, de Vries AA, Rivard L, Wilde AA, Talajic M, Verkerk AO, Al-Gazali L, Rioux JD, Bhuiyan ZA, Passier R. TECRL, a new life-threatening inherited arrhythmia gene associated with overlapping clinical features of both LQTS and CPVT. EMBO Mol Med. 2016 Dec 1;8(12):1390-1408. doi: 10.15252/emmm.201505719. PMID: 27861123; PMCID: PMC5167130. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201505719
5. Fernandes M, Martins Ribeiro S, Sanfins V, Lourenço A. Long QT syndrome with mutations in three genes: A rare case. Rev Port Cardiol. 2015 May;34(5):359.e1-5. English, Portuguese. doi: 10.1016/j.repc.2014.10.004. Epub 2015 Apr 29. PMID: 25935074. https://www.revportcardiol.org/en-long-qt-syndrome-with-mutations-articulo-S217420491500077X
6. Hofman N, Tan HL, Alders M, Kolder I, de Haij S, Mannens MM, Lombardi MP, Dit Deprez RH, van Langen I, Wilde AA. Yield of molecular and clinical testing for arrhythmia syndromes: report of 15 years’ experience. Circulation. 2013 Oct 1;128(14):1513-21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000091. Epub 2013 Aug 20. PMID: 23963746. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circulationaha.112.000091
7. Koopmann TT, Alders M, Jongbloed RJ, Guerrero S, Mannens MM, Wilde AA, Bezzina CR. Long QT syndrome caused by a large duplication in the KCNH2 (HERG) gene undetectable by current polymerase chain reaction-based exon-scanning methodologies. Heart Rhythm. 2006 Jan;3(1):52-5. doi: 10.1016/j.hrthm.2005.10.014. PMID: 16399053. https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(05)02174-0/fulltext
8. Le Scouarnec S, Karakachoff M, Gourraud JB, Lindenbaum P, Bonnaud S, Portero V, Duboscq-Bidot L, Daumy X, Simonet F, Teusan R, Baron E, Violleau J, Persyn E, Bellanger L, Barc J, Chatel S, Martins R, Mabo P, Sacher F, Haïssaguerre M, Kyndt F, Schmitt S, Bézieau S, Le Marec H, Dina C, Schott JJ, Probst V, Redon R. Testing the burden of rare variation in arrhythmia-susceptibility genes provides new insights into molecular diagnosis for Brugada syndrome. Hum Mol Genet. 2015 May 15;24(10):2757-63. doi: 10.1093/hmg/ddv036. Epub 2015 Feb 3. PMID: 25650408. https://academic.oup.com/hmg/article/24/10/2757/622868
9. Makita N, Yagihara N, Crotti L, Johnson CN, Beckmann BM, Roh MS, Shigemizu D, Lichtner P, Ishikawa T, Aiba T, Homfray T, Behr ER, Klug D, Denjoy I, Mastantuono E, Theisen D, Tsunoda T, Satake W, Toda T, Nakagawa H, Tsuji Y, Tsuchiya T, Yamamoto H, Miyamoto Y, Endo N, Kimura A, Ozaki K, Motomura H, Suda K, Tanaka T, Schwartz PJ, Meitinger T, Kääb S, Guicheney P, Shimizu W, Bhuiyan ZA, Watanabe H, Chazin WJ, George AL Jr. Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. Circ Cardiovasc Genet. 2014 Aug;7(4):466-74. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000459. Epub 2014 Jun 10. PMID: 24917665; PMCID: PMC4140998. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCGENETICS.113.000459
10. Mazzanti A, Kanthan A, Monteforte N, Memmi M, Bloise R, Novelli V, Miceli C, O’Rourke S, Borio G, Zienciuk-Krajka A, Curcio A, Surducan AE, Colombo M, Napolitano C, Priori SG. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 8;63(13):1300-1308. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.078. Epub 2013 Nov 28. PMID: 24291113; PMCID: PMC3988978. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109713062827
11. Mohler PJ, Splawski I, Napolitano C, Bottelli G, Sharpe L, Timothy K, Priori SG, Keating MT, Bennett V. A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 15;101(24):9137-42. doi: 10.1073/pnas.0402546101. Epub 2004 Jun 3. PMID: 15178757; PMCID: PMC428486. https://www.pnas.org/content/101/24/9137.long
12. Musunuru K, Hershberger RE, Day SM, Klinedinst NJ, Landstrom AP, Parikh VN, Prakash S, Semsarian C, Sturm AC; American Heart Association Council on Genomic and Precision Medicine; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Clinical Cardiology. Genetic Testing for Inherited Cardiovascular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Genom Precis Med. 2020 Aug;13(4):e000067. doi: 10.1161/HCG.0000000000000067. Epub 2020 Jul 23. PMID: 32698598. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/HCG.0000000000000067
13. Nijak A, Labro AJ, De Wilde H, Dewals W, Peigneur S, Tytgat J, Snyders D, Sieliwonczyk E, Simons E, Van Craenenbroeck E, Schepers D, Van Laer L, Saenen J, Loeys B, Alaerts M. Compound Heterozygous SCN5A Mutations in Severe Sodium Channelopathy With Brugada Syndrome: A Case Report. Front Cardiovasc Med. 2020 Jul 24;7:117. doi: 10.3389/fcvm.2020.00117. PMID: 32850980; PMCID: PMC7396896. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2020.00117/full
14. Offerhaus JA, Bezzina CR, Wilde AAM. Epidemiology of inherited arrhythmias. Nat Rev Cardiol. 2020 Apr;17(4):205-215. doi: 10.1038/s41569-019-0266-2. Epub 2019 Oct 3. PMID: 31582838. https://www.nature.com/articles/s41569-019-0266-2
15. Probst V, Wilde AA, Barc J, Sacher F, Babuty D, Mabo P, Mansourati J, Le Scouarnec S, Kyndt F, Le Caignec C, Guicheney P, Gouas L, Albuisson J, Meregalli PG, Le Marec H, Tan HL, Schott JJ. SCN5A mutations and the role of genetic background in the pathophysiology of Brugada syndrome. Circ Cardiovasc Genet. 2009 Dec;2(6):552-7. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.109.853374. Epub 2009 Sep 29. PMID: 20031634. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCGENETICS.109.853374
16. Schwartz PJ, Ackerman MJ, Antzelevitch C, Bezzina CR, Borggrefe M, Cuneo BF, Wilde AAM. Inherited cardiac arrhythmias. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 16;6(1):58. doi: 10.1038/s41572-020-0188-7. PMID: 32678103; PMCID: PMC7935690. https://www.nature.com/articles/s41572-020-0188-7
17. Seidlmayer LK, Riediger F, Pagonas N, Nordbeck P, Ritter O, Sasko B. Description of a novel RyR2 mutation in a juvenile patient with symptomatic catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in sleep and during exercise: a case report. J Med Case Rep. 2018 Oct 9;12(1):298. doi: 10.1186/s13256-018-1825-6. PMID: 30296944; PMCID: PMC6176516. https://jmedicalcasereports.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13256-018-1825-6
18. Tester DJ, Arya P, Will M, Haglund CM, Farley AL, Makielski JC, Ackerman MJ. Genotypic heterogeneity and phenotypic mimicry among unrelated patients referred for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia genetic testing. Heart Rhythm. 2006 Jul;3(7):800-5. doi: 10.1016/j.hrthm.2006.03.025. Epub 2006 Mar 28. PMID: 16818210. https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(06)01327-0/fulltext
19. Tester DJ, Will ML, Haglund CM, Ackerman MJ. Compendium of cardiac channel mutations in 541 consecutive unrelated patients referred for long QT syndrome genetic testing. Heart Rhythm. 2005 May;2(5):507-17. doi: 10.1016/j.hrthm.2005.01.020. PMID: 15840476. https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(05)00191-8/fulltext
20. Tester DJ, Will ML, Haglund CM, Ackerman MJ. Effect of clinical phenotype on yield of long QT syndrome genetic testing. J Am Coll Cardiol. 2006 Feb 21;47(4):764-8. doi: 10.1016/j.jacc.2005.09.056. Epub 2006 Jan 26. PMID: 16487842. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109705028007
21. Westenskow P, Splawski I, Timothy KW, Keating MT, Sanguinetti MC. Compound mutations: a common cause of severe long-QT syndrome. Circulation. 2004 Apr 20;109(15):1834-41. doi: 10.1161/01.CIR.0000125524.34234.13. Epub 2004 Mar 29. PMID: 15051636. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.0000125524.34234.13