Opțiuni de tratament în melanom

Cuprins:

• Cancerul de piele
• Melanomul și rolul mutației BRAF
• Carcinom bazocelular avansat
• Carcinomul cu celule Merkel
• Cancerul de piele după transplantul de rinichi
• Microbiomul și efectul terapeutic într-un melanom malign

Considerat printre cele mai refractare tipuri de cancer la modurile tradiționale de terapie, inclusiv chimioterapia și radioterapia, abordările clinice și terapeutice față de pacienții cu melanom au fost imbunătățite dramatic, în ultimul deceniu.

Melanomul se dezvoltă din melanocitele mutante regăsite în special la nivelul pielii, dar și la nivel de ochi, ureche internă sau leptomeninge. Melanomul afectează preponderent populația caucaziană și din zonele de latitudine joasă, fiind descris la pacienți de ambele sexe, cu un prognostic foarte prost în caz de metastazare, motiv pentru care identificarea precoce (inclusiv prin testare genetică) este crucială în succesul terapeutic.

Cancer de piele: Melanomul, Carcinomul cu celule merkel, carcinomul bazocelular- cercetări recente în domeniu

Imunoterapia în Melanom

Majoritatea descoperirilor actuale în materie de imunoterapie se bazează pe studii inițiate în urmă cu 20-30 de ani, când a fost identificat modul de reacție și răspuns al sistemului imunitar în cazul apariției unui melanom.

Blocantele punctelor de control interferă cu semnalele inhibitoare declanșate de celulele tumorale asupra activității de apărare exercitată de celule ale sistemului imunitar. Interferența cu acest tip de semnal, transmis de celulele tumorale către sistemul imunitar, va stimula atacul imunitar antitumoral. Punctele de control imunitar pot fi considerate adevărate semafoare pentru celulele sistemului imunitar, inhibând activitatea celulelor canceroase.

Diferite blocante ale punctelor de control controlează diferite etape ale acestui proces de control. În cazul anumitor tipuri de cancer poate fi necesar un singur blocant al punctelor de control pentru a facilita acțiunea celulelor imunitare, dar există și alte tipuri de cancer, în care pot fi necesare două sau trei blocante ale punctelor de control  pentru ca celulele imunitare să poată acționa asupra celulelor maligne.

În martie 2022, în urma unui studiu condus de cercetătorii și oncologii de la Institutul Johns Hopkins, FDA a aprobat combinația de  blocante ale punctelor de control – anti-PD-1 și anti-LAG-3 – ca primă formă a unui tratament sistemic, pentru melanomul avansat. Cercetătorii de la Hopkins reprezintă o avangardă în ceea ce privește dezvoltarea terapiilor anti-PD-1 și pentru evaluarea stadiilor mai precoce ale cancerului de piele, într-o abordare “neoadjuvantă” (prechirurgicală).

Într-o serie de alte studii recente, s-a demonstrat că utilizarea adjuvantă (post-chirurgicală) a terapiilor anti-PD-1 sau a inhibitorilor BRAF/MEK (pentru pacienții cu melanom pozitiv pentru mutație BRAF) a prelungit timpul remisiei complete post operator pentru pacienții cu melanom aflați în stadiul III sau IV localizat.

Aceste constatări au condus la numeroase aprobări din partea FDA, aducând tratamentele adjuvante pentru melanom în practica standard de îngrijire. Un studiu condus de acest program a demonstrat eficacitatea acestei strategii de tratament precoce în carcinomul cu celule Merkel, o formă rară, dar agresivă de cancer de piele care poate fi deosebit de dificil de controlat.

Colaborarea unică între cercetătorii de laborator și clinicieni este esențială pentru progresele în domeniul imunoterapiei – identificarea tratamentelor pentru fiecare pacient care vor aduce un control de lungă durată al cancerului. Cercetările în colaborare cu cercetătorii din cadrul Institutului Bloomberg-Kimmel pentru Imunoterapia Cancerului au descoperit două semne care identifică un cancer care este posibil să răspundă la imunoterapie, cum ar fi terapiile anti-PD-1.

În general, în cancerul de piele apar unele dintre cele mai multe mutații la nivel de ADN, comparativ cu alte tipuri de cancer, mutațiile fiind cauzate de expunerea la lumina ultravioletă (lumina soarelui sau paturile de bronzare), care pot deteriora structura ADN-ului intracelular. Multe dintre aceste forme de cancer exprimă, de asemenea, proteina numită PD-L1.

Există, totuși, cancere de piele care deși exprimă acest tip de proteină, nu răspund la imunoterapie. O mai bună înțelegere a acestor doi biomarkeri și descoperirea unora noi, reprezintă un obiectiv major al cercetărilor în curs de desfășurare în cadrul Programului Johns Hopkins Melanom/ Cancer de piele¹. Acest lucru îi va ajuta pe experți  să descopere cum să facă ca imunoterapia să funcționeze eficient la mai mulți pacienți.

Terapia celulară adoptivă este un alt tip de imunoterapie care poate deveni un tratament redutabil, pentru pacienții cu melanom. În această formă de terapie celulară, se utilizează fragmente din tumora proprie a pacientului, fiind izolată și modificată linia de limfocite intratumorale care infiltrează tumora, cu scopul îmbunătățirii acțiunii acestora la nivelul tumorii. După câteva săptămâni, aceste celule sunt transfuzate la pacient. Deși acest tip de imunoterapie nu este încă aprobat de FDA pentru melanom, a fost studiat și testat de peste 30 de ani și este realizat în centre de cercetare specializate.

Melanomul și rolul mutației BRAF

Anumite forme de melanom, la care este evidențiată o mutație într-o genă specifică, numită BRAF,  pot răspunde la o clasă de medicamente, cunoscută sub numele de inhibitori BRAF și MEK. Un studiu recent, randomizat, de fază 3, a arătat că imunoterapia ar trebui să fie recomandată ca prim tratament pentru majoritatea pacienților diagnosticați cu melanom avansat, deoarece remisiunile pot fi de lungă durată. Cu toate acestea, pacienții cu melanoame cu mutație BRAF vor trebui să beneficieze de o terapie personalizată, efectuată cu blocante de puncte de control PD-1 sau cu inhibitorii BRAF/ MEK.        

Proto-oncogena BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) cu locusul 7q34 este alcătuită din 18 exoni și codifică o serin/ treonin protein-kinază de 84.4 kDa, din familia kinazelor Raf, implicată în calea de semnalizare intracelulară Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK/ERK), ce transmite semnale (ex. EGFR – epidermal growth factor receptor) la nucleu, având rol în diferențierea, proliferarea, senescența și supraviețuirea celulară. Această cale de transducție a semnalului este activată constitutiv în numeroase tipuri de tumori maligne umane, de obicei ca urmare a unor mutații ale oncogenelor KRAS și BRAF².

Carcinom bazocelular avansat

Carcinomul bazocelular este cea mai frecventă formă histologică de cancer de piele și se tratează, de obicei printr-o procedură chirurgicală simplă, efectuată în cabinetul dermatologului. Cu toate acestea, există și un număr redus de pacienți la care acesta poate evolua și poate metastaza rapid.

Tratamentele standard (așa-numiții inhibitori Hedgehog) pentru aceste cazuri avansate pot produce efecte secundare nedorite și, în general, nu asigură răspunsuri de lungă durată. Experții recomandă în prezent terapii de tip anti-PD-1 (nivolumab) pentru pacienții cu cancer de piele bazocelular avansat, ca prim tratament, sau pentru pacienții cu neoplasm recurent, după tratamentul cu terapia standard. În cadrul aceluiași studiu clinic, alte grupuri de pacienți pot primi terapii combinate de tip anti-PD-1 și anti-LAG-3 (relatlimab) sau anti-PD-1 și anti-CTLA-4 (ipilimumab).

Carcinomul cu celule Merkel

Un alt studiu a arătat că medicația anti-PD-1 (pembrolizumab) a funcționat în multe cazuri de carcinom cu celule Merkel (MCC) avansat³. Înainte de acest studiu, MCC era considerată o boală lipsită de opțiuni eficiente de tratament. În anul 2018, FDA a aprobat pembrolizumab pentru a trata MCC avansat, inițiind astfel un nou standard de îngrijire.

Experții s-au bazat apoi pe aceste constatări inițiale, arătând că administrarea de anti-PD-1 (nivolumab) într-un stadiu mai timpuriu, înainte de intervenția chirurgicală definitivă pentru MCC, ar putea duce la regresia completă a tumorii la ~50% dintre pacienți, cu rezultate de lungă durată. Un articol care a descris această nouă abordare, care combină imunoterapia cu chirurgia, a fost publicat în Journal of Clinical Oncology în 2020 și a influențat practica clinică standard.

Cercetătorii din cadrul programului Johns Hopkins examinează țesuturi excizate chirurgical, provenite de la pacienții incluși în acest studiu, pentru a descoperi noi biomarkeri care pot fi asociați cu răspunsul sau rezistența la tratament. Acest lucru poate conduce și la dezvoltarea unor noi teste, care ar putea ghida planurile de tratament personalizat, pentru pacienții cu MCC.

Cancerul de piele după transplantul de rinichi

Cancerul de piele este cea mai frecventă formă de cancer la pacienții cu transplant renal. În mod obișnuit, apare la ani după transplant, este depistat la timp și este tratat cu ușurintă. Cu toate acestea, unii pacienti transplantați dezvoltă forme avansate ale acestuia, rezistente la tratamentele standard. Experții din Institutul John Hopinks conduc un studiu clinic inovator de imunoterapie pentru beneficiarii de transplant de rinichi care dezvoltă cancere cutanate avansate (melanom, carcinom bazocelular, cu celule Merkel sau cu celule scuamoase).

O asociere a imunoterapiei anti-PD-1- nivolumab cu medicamente imunosupresoare utilizate pentru a preveni rejetul renal este studiată printr-o colaborare multicentrică, susținută de National Institutes of Health Cancer Therapy Evaluation Program și Experimental Therapeutics Clinical Trials Network. Tratamentul asociat are ca scop atingerea unui echilibru care să ajute sistemul imunitar să identifice și să lizeze celulele canceroase, fără afectarea organului transplantat (toleranță imunologică).

Microbiomul și efectul terapeutic într-un melanom malign⁵

Microbiomul existent la nivelul tractului gastrointestinal oferă un domeniu de studiu important și în continuă evoluție, la pacienții oncologici, apărând dovezi tot mai numeroase care susțin ipoteza că anumite specii microbiene dar și diversitatea generală a microbiomului intestinal, pot influența răspunsul imun antitumoral.

Acest proces se realizează prin intermediul unor căi imune înnăscute și adaptative, care pot fi modificate prin dietă și transplant de microbiotă fecală, la pacienți selectați, fiind un mijloc de îmbunătățire a răspunsului terapeutic. Mai mult, Routy et al au observat că, după administrarea de antibiotice orale, pacienților cu forme avansate de cancer au evidențiat răspunsuri imunologice semnificativ reduse, la administrarea imunoterapiei blocante de tip PD-1 și rate reduse de supraviețuire globală, sugerând astfel că și disbioza tranzitorie poate afecta eficacitatea terapeutică.

Observații similare au arătat că pacienții cu melanom care utilizează probiotice fără prescripție medicală, prezintă o biodiversitate intestinală redusă, care pare să se coreleze cu un răspuns terapeutic redus. Un microbiom intestinal care include o abundență de simbionți de tip Ruminococcaceae și Faecalibacterium la pacienții cu melanom, induce o serie de răspunsuri îmbunătățite de tip imun sistemic și antitumoral, mediate de antigenele prezente local, precum și o activitate îmbunătățită a celulelor T efectoare periferice, dar și a celulelor imune antitumorale din micromediul tumoral.

Aceste efecte au fost reproductibile la modelele de șoareci care au primit transplant de microbiotă fecală. În schimb, observații recente au arătat că o predominanță a speciilor Bacteroides intestinalis în microbiota pacienților cu melanom, a dus la dezvoltarea de toxicitate intestinală a combinației terapeutice de tip anti-CTLA4 și anti-PD-1, postulând astfel că evaluarea microbiomului gastro-intestinal poate servi ca țintă pentru supravegherea evenimentelor adverse de tip imun și deci, a răspunsului la tratament.

---

Referințe:

1. New Research: Melanoma | Johns Hopkins Kimmel Cancer Center (hopkinsmedicine.org)
2. Melanoma – Symptoms and causes – Mayo Clinic
3. Stages of Melanoma Skin Cancer
4. Mutatia BRAF V600E in tumori – analiza medicala Synevo
5. Managing Metastatic Melanoma in 2022: A Clinical Review-pag 354- JCO Oncology Practice
6. https://ascopubs.org/doi/10.1200/OP.21.00686?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed