Anticorpi anti-receptor glutamat (tip NMDA) în ser

Informaţii generale – Anticorpi anti-receptor glutamat (tip NMDA) în ser

În anul 2005 a fost descris un sindrom caracterizat prin manifestări psihice zgomotoase, tulburări de memorie, alterarea stării de conştienţă şi hipoventilaţie centrală la patru paciente tinere cu teratoame ovariene şi având anticorpi faţă de un antigen înalt exprimat la nivelul hipocampului¹.

Ulterior antigenul ţintă a fost identificat ca fiind receptorul NMDA (NMDAR, capabil să interacţioneze cu compusul sintetic N-metil-D-aspartat) ce face parte din categoria receptorilor ionotropi pentru glutamat^1;2.

Receptorii NMDA constituie canale ionice ligand-dependente cu roluri esenţiale în transmiterea şi plasticitatea sinaptică. Receptorii sunt heteromeri alcătuiţi dintr-o combinaţie de subunităţi GluN1 şi GluN2 (denumite anterior NR1 şi NR2) ce leagă glicina şi respectiv glutamatul. Activitatea excesivă a receptorilor NMDA a fost propusă ca mecanism implicat în epilepsie, demenţă şi activitate scăzută, în timp ce activitatea scăzută induce simptome de schizofrenie³.

Afecţiunea denumită „encefalită anti-NMDAR” asociată cu anticorpi îndreptaţi împotriva subunităţii GluN1 (NR1) a receptorului NMDA a fost diagnosticată la pacienţi de toate vârstele, însă mai frecvent la adulţi tineri şi copii, cu sau fără teratoame. Studiile epidemiologice indică faptul că această tulburare este cea mai frecventă cauză de encefalită autoimună după encefalomielita acută demielinizantă (ADEM)¹.

Deoarece receptorii NMDA sunt predominanţi la nivelul sistemului limbic şi hipocamp pacienţii dezvoltă simptome şi semne de encefalită limbică cu afectarea memoriei de scurtă durată, halucinaţii, iritabilitate, agitaţie, tulburări de somn şi crize epileptice⁴.

Manifestările clinice evoluează de obicei în mai multe etape. La scurt timp după o fază prodromală cu simptome de tip pseudogripal, pacienţii dezvoltă tulburări de comportament, psihoză şi catatonie, la care se adaugă ulterior crize epileptice, tulburări de memorie, diskinezii, probleme de vorbire, tulburări autonome şi de respiraţie.

Adeseori, datorită debutului psihotic persoanele afectate sunt internate iniţial într-un serviciu de psihiatrie fiind suspectate de abuz de droguri. La copii, tulburările de comportament sunt mai puţin specifice şi includ accese de furie şi hiperactivitate; simptomele neurologice sunt reprezentate frecvent de crize epileptice şi distonie care pot constitui şi manifestările iniţiale ale bolii^1;2.

Sindromul este asemănător fenotipurilor rezultate ca urmare a reducerii nivelului şi funcţionalităţii receptorilor NMDA, de cauză genetică sau farmacologică. Experimentele în care anticorpii pacienţilor au fost adăugaţi în culturile de neuroni hipocampici sau au fost infuzaţi în hipocampul provenit de la rozătoare au indicat o internalizare a receptorilor NMDA mediată prin anticorpi specifici şi o alterare a mecanismelor plasticităţii sinaptice¹.

Afecţiunea este întâlnită predominant la sexul feminin (80% din cazuri); aproximativ 50% dintre femeile cu encefalită anti-NMDAR prezintă teratom ovarian, de aceea sunt necesare investigaţii imagistice pentru detectarea acestui tip de tumoră (IRM, CT, ecografie pelvină şi transvaginală). Doar 2% din femeile afectate pot prezenta un alt tip de neoplasm: adenocarcinom mamar, tumori neuroendocrine ovariene, tumori stromale de cordoane sexuale, tumoră solidă pseudopapilară de pancreas, neuroblastom, limfom Hodgkin.

Tumori subiacente au fost raportate la 5% dintre bărbaţii afectaţi: tumori testiculare cu celule germinale sau cancer pulmonar cu celule mici (SCLC)². Majoritatea copiilor cu encefalită anti-NMDAR nu asociază un proces tumoral, totuşi unii pacienţi (de obicei cu vârste > 12 ani) prezintă teratom care este detectabil, cel mai adesea, în faza de recuperare după manifestările de encefalită⁵.

Datorită varietăţii simptomelor clinice descrise la aceşti pacienţi diagnosticul diferenţial al encefalitei anti-NMDAR se face cu mai multe tipuri de afecţiuni: encefalita virală, afecţiuni toxice sau metabolice, boli autoimune cu manifestări neuropsihiatrice, alte tipuri de encefalite autoimune, iar la copii cu schizofrenia debutată precoce, autismul cu debut tardiv şi tulburarea dezintegrativă a copilăriei⁶.

La pacienţii cu encefalită anti-NMDAR rezonanţa magnetică (IRM) cerebrală este normală în 50% din cazuri, în rest se poate constata un hipersemnal în T2 sau FLAIR în regiunile corticale sau subcorticale. Electroencefalograma (EEG) este anormală la majoritatea pacienţilor, indicând de obicei o activitate lentă delta-teta, dezorganizată, nespecifică, focală sau difuză, peste care se suprapun uneori descărcări epileptiforme.

Examenul lichidului cefalo-rahidian (LCR) indică pleiocitoză moderată cu predominanţa limfocitelor, proteinorahie şi prezenţa de benzi oligoclonale în ~ 60% din cazuri. Majoritatea pacienţilor prezintă sinteză intratecală de anticorpi anti-NMDAR. Astfel, demonstrarea anticorpilor specifici în probe de LCR şi/sau ser confirmă diagnosticul de encefalită anti-NMDAR⁶.

Deşi boala este potenţial letală, starea pacienţilor se îmbunătăţeşte în general după imunoterapie şi îngrijiri îndelungate în secţii de terapie intensivă la care participă o echipă multidisciplinară¹. Astfel, 75% dintre pacienţii cu encefalită anti-NMDAR se recuperează complet sau cu sechele uşoare; restul prezintă dizabilităţi severe sau suferă deces.

Management-ul bolii se concentrează pe imunoterapie şi pe detectarea şi îndepărtarea posibilei tumori asociate. În cazuri rare, răspunsul neurologic se instalează rapid după îndepărtarea tumorii, sugerând că este vorba de o disfuncţie neuronală mediată imun (efect „anesteziant” al anticorpilor asupra NMDAR – reducerea reversibilă, titru-dependentă a receptorilor NMDA de la nivel sinaptic, printr-un mecanism de crosslinking şi internalizare) şi nu de o degenerare ireversibilă.

Oricum, aproximativ 80% din pacienţii cu encefalită anti-NMDAR asociată cu tumori prezintă un răspuns favorabil după înlăturarea tumorii şi imunoterapie de primă linie (corticoterapie, imunoglobuline administrate intravenos, plasmafereză). Pe de altă parte, doar 48% din pacienţii fără tumori sau cu diagnostic stabilit tardiv răspund favorabil la prima linie de imunoterapie, fiind necesară o doua linie de tratament (rituximab, ciclofosfamidă sau ambele).

Deoarece recăderile apar la 20-25% dintre pacienți, în special la cei fără teratom, se recomandă continuarea imunosupresiei (micofenolat mofetil sau azatioprină) pentru cel puţin un an de la terminarea tratamentului imunosupresor iniţial^7;8.

În concluzie, encefalita cu anti-NMDAR reprezintă o afecţiune mediată imun, adesea paraneoplazică, tratabilă şi care poate fi diagnosticată serologic³. Se recomandă ca testarea anticorpilor să se efectueaze atât în ser cât şi în LCR pentru compararea titrului de anticorpi în cursul evoluţiei bolii şi pentru a monitoriza efectele terapiei⁷.

Recomandări pentru determinarea anti-receptor glutamat (tip NMDA) în ser şi LCR

• evaluarea unei encefalopatii cu debut recent, la care s-au exclus cauzele infecţioase, toxice şi metabolice, care asociază unul sau mai multe din următoarele simptome: stări confuzionale, psihoză, delir, tulburări de memorie, halucinaţii, mişcări involuntare, crize epileptice sau hipoventilaţie;
• evaluarea encefalitei limbice;
• în prezenţa suspiciunii de sindrom neurologic paraneoplazic pentru a oferi o orientare privind localizarea tumorii de bază;
• investigarea unei encefalopatii instalate recent, la iniţierea sau în cursul administrării chimioterapiei antineoplazice şi care nu poate fi explicată prin metastaze sau efecte toxice medicamentoase².

Pregătire pacient –nu este necesară o pregătire specială⁹.

Specimen recoltat – a) sânge venos; b) LCR(obţinut prin puncţie lombară)⁹.

Recipient de recoltare –a)vacutainer fără anticoagulant, cu/fără gel separator;b) eprubetă sterilă⁹ .

Prelucrare necesară după recoltare – a) se separă serul prin centrifugare⁹.

Volum probă – a) minim 1 mL ser; b) minim 1 mL LCR².

Cauze de respingere a probei

•  ser intens hemolizat;
• ser intens lipemic;
• ser icteric^2;9.

Stabilitate probă –14 zile la 2-8⁰C atât pentru ser cât şi pentru LCR ⁹.

Metodă – imunofluorescenţă indirectă¹.

Valori de referinţă şi interpretarea rezultatelor

Bibliografie