Imatinib

Informații generale

Imatinib este primul inhibitor de tirozin-kinază folosit în tratamentul leucemiei cronice mieloide (LMC), leucemiei limfoblastice acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), mastocitoză sistemică agresivă (ASM), leucemie cronică eozinofilă (CEL), dermatofibrosarcom protuberans (DFSP), sindromul hipereozinofil (HES)  și a tumorilor  gastrointestinale stromale (GIST)^1,2.

Mecanismul său de acțiune constă în ocuparea situsului de legare a adenozin trifosfatului și a moleculelor de tirozin-kinază, inclusiv Bcr-Abl, c-KIT și a receptorilor factorilor de creștere derivați din trombocite^1,3. În stare solidă, molecula farmaceutică activă de imatinib mesilat este polimorfă, prezentând mai multe forme cristaline. Cele mai comercializate și stabile forme de Imatinib sunt formele cristaline 𝛼- și 𝛽-; conformațional diferențele afectează proprietățile fizico-chimice ale izoformelor. Forma 𝛽- este mult mai stabilă ca forma 𝛼- la temperatura camerei⁴.

Studiile farmacocinetice ale acestui medicament, la voluntari sănătoși și la pacienți cu LMC, GIST și alte tipuri de cancer arată că, administrat oral, este bine absorbit și are o biodisponibilitate absolută de 98%, indiferent de forma de dozare orală (soluție, capsulă, tabletă) sau concentrația de dozare (100 mg, 400 mg). Alimentele nu au un impact relevant asupra ratei sau gradului de biodisponibilitate. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 18 ore. Concentrațiile plasmatice ale imatinibului cresc în mod previzibil de 2 până la 3 ori atunci când ating starea de echilibru (dupa administrarea a 400 mg, o dată pe zi), la 2,6 +/- 0,8 microg/ml la punctul de vârf și 1,2 +/- 0,8 microg/ml la pragul minim, depășind 0,5 microg ((1 µmol/L).

Concentrațiile /mL (1 micromol/L) necesare pentru inhibarea tirozin kinazei in vitro și care conduc la normalizarea parametrilor hematologici la marea majoritate a pacienților cu LMC, indiferent de numărul inițial de celule albe din sânge. Imatinib se leagă în proporție de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane, în principal albumină și alfa1glicoproteina acidă. Medicamentul este eliminat predominant prin bilă sub formă de metaboliți, dintre care unul (CGP 74588) prezintă activitate farmacologică comparabilă cu medicamentul de bază.

Raportul dintre excreția fecală și cea urinară este de aproximativ 5:1. Imatinib este metabolizat în principal de citocromul P450 (CYP) 3A4 sau CYP3A5 și poate inhiba competitiv metabolismul medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4 sau CYP3A5. Pot apărea interacțiuni între Imatinib și inhibitorii sau inductorii acestor enzime, ducând la modificări ale concentrației sale plasmatice, precum și a medicamentelor administrate concomitent. Disfuncția hepatică și renală și prezența metastazelor hepatice pot duce la o expunere mai variabilă și crescută la medicament, deși de obicei nu necesită ajustarea dozei.

Vârsta (interval 18-70 de ani), rasa, sexul și greutatea corporală nu influențează în mod apreciabil farmacocinetica Imatinibului. conducând la modificări ale concentrației sale plasmatice, precum și a medicamentelor administrate concomitent. Disfuncția hepatică și renală și prezența metastazelor hepatice pot duce la o expunere mai variabilă și crescută la medicament, deși de obicei nu necesită ajustarea dozei.

Vârsta (interval 18-70 de ani), rasa, sexul și greutatea corporală nu influențează în mod apreciabil farmacocinetica imatinibului. conducând la modificări ale concentrației plasmatice a imatinibului, precum și a medicamentelor administrate concomitent. Disfuncția hepatică și renală și prezența metastazelor hepatice pot duce la o expunere mai variabilă și crescută la medicament, deși de obicei nu necesită ajustarea dozei. Datorită rezistenței la Imatinib care se poate instala în timp, au apărut inhibitori de tirozin-kinază de generația a doua².

Rata de supraviețuire sub tratament cu imatinib la 10 ani este de 83%⁵. Printre efectele adverse se numără greață, retenție de lichide, crampe musculare, diaree și vărsături¹. La 0.5% din pacienți este necesară întreruperea tratamentului cu imatinib datorită hepatotoxicității¹.

Acest medicament poate provoca un tip grav de reacție numit sindrom de liză tumorală. Acesta poate produce o scădere sau modificare a cantității de urină, dureri articulare, rigiditate sau umflare, dureri de spate, flancuri sau durere gastrică, o creștere rapidă în greutate, edeme ale membrelor, oboseală marcantă sau slăbiciune; poate provoca amețeli, somnolență sau dificultăți de vedere si chiar tulburări cardiace.

Recomandări pentru determinarea imatinib

• Monitorizarea eficienței terapeutice
• Evaluarea unei posibile toxicități a medicamentului

Metodă– Cromatografie lichidă/spectrometrie de masă în tandem⁶

Bibliografie

1. Han, J. M., Yee, J., Cho, Y. S., & Gwak, H. S. (2020). Factors Influencing Imatinib-Induced Hepatotoxicity. Cancer research and treatment, 52(1), 181–188. https://doi.org/10.4143/crt.2019.131
2. Carlisle, B. G., Zheng, T., & Kimmelman, J. (2020). Imatinib and the long tail of targeted drug development. Nature reviews. Clinical oncology, 17(1), 1–3. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0287-0
3. García-Ferrer, M., Wojnicz, A., Mejía, G., Koller, D., Zubiaur, P., & Abad-Santos, F. (2019). Utility of Therapeutic Drug Monitoring of Imatinib, Nilotinib, and Dasatinib in Chronic Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical therapeutics, 41(12), 2558–2570.e7. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2019.10.009
4. Suttorp, M., Metzler, M., Millot, F., Shimada, H., Bansal, D., Günes, A. M., Kalwak, K., Sedlacek, P., Baruchel, A., Biondi, A., Hijiya, N., Schultz, K. R., & Schrappe, M. (2018). Generic formulations of imatinib for treatment of Philadelphia chromosome-positive leukemia in pediatric patients. Pediatric blood & cancer, 65(12), e27431. https://doi.org/10.1002/pbc.27431
5. Longo D. L. (2017). Imatinib Changed Everything. The New England journal of medicine, 376(10), 982–983. https://doi.org/10.1056/NEJMe1700833
6. Pearce, C. M., & Resmini, M. (2020). Towards point of care systems for the therapeutic drug monitoring of imatinib. Analytical and bioanalytical chemistry, 412(24), 5925–5933. https://doi.org/10.1007/s00216-020-02545-4
7. Clinical pharmacokinetics of imatinib-Bin Peng 1, Peter Lloyd, Horst Schran-Clin Pharmacokinet  .2005;44(9):879-94. doi: 10.2165/00003088-200544090-00001.