Leflunomid

Informații generale

Leflunomid este un medicament antireumatic aprobat în tratamentul artritei reumatoide și utilizat pentru a preveni apariția nefritei virale, în cadrul transplantului renal¹. Acesta este un promedicament, metabolismul rapid și complet, transformând leflunomida în metabolitul său activ, teriflunomida, care acționează prin inhibarea sintezei pirimidinei². Teriflunomida are un timp de înjumătățire foarte lung, în medie mai mare de 2 săptămâni².

Există o variabilitate interindividuală marcantă în farmacocinetica leflunomidei, astfel monitorizarea terapeutică a concentrațiilor serice de teriflunomidă poate fi utilă pentru optimizarea terapiei. Datorită timpului de înjumătățire prelungit, probele de ser pentru monitorizare terapeutică pot fi extrase în orice moment al ciclului de dozare, deși este indicată eșantionarea minimă, imediat înainte de următoarea doză programată⁴. Reacțiile adverse la leflunomidă nu se corelează bine cu concentrația serică a medicamentului, iar ele includ diaree, hipertensiune și toxicitate hepatică⁵.

Teriflunomida poate persista in organism până la 2 ani după încetarea tratamentului, cu excepția cazului în care eliminarea este accelerată⁶. Aceasta se realizează prin utilizarea cărbunelui activ sau a unui sechestrant de acizi biliari, cum ar fi colestiramina, reducând timpul de înjumătățire al teriflunomidei la aproximativ 1 zi. Concentrațiile serice mai mici de 0,02 g /mL după 2 testări independente, la cel puțin 2 săptămâni, sunt preferate pentru pacienții care anticipează sarcina pentru a minimiza riscul potențial de teratogeneză fetală, asociată cu utilizarea medicamentului^7,8.

Recomandări pentru determinarea leflunomid^3,6,9

• Monitorizarea terapeutică a pacienților care iau în mod activ leflunomidă
• Evaluarea eliminării la pacienții care necesită o eliminare rapidă a medicamentului

Pregătire pacient – Prelevarea sângelui este recomandată să nu fie realizată mai târziu de 12 ore de la ultima doză terapeutică⁹.

Specimen recoltat – sânge venos⁹

Prelucrare necesară după recoltare – Se centrifughează și se alicotează serul în cel mult 2 ore de la recoltarea probei⁹.

Volum probă – 1 mL⁹

Stabilitate probă – 28 de zile la temperatura camerei⁹

Metodă – LC/MS

Valori de referință⁹

Terapeutic: 6-100 mg/L¹⁰

Eliminare: <0,020 mg/L (concentrațiile serice mai mici de 0,02 mg /L sunt preferate pentru a minimiza teratogeneza potențială fetală, la pacienții care iau în considerare sarcina)

Bibliografie

1. Mustapha, N., Barra, L., Carette, S., Cuthbertson, D., Khalidi, N. A., Koening, C. L., Langford, C. A., McAlear, C. A., Milman, N., Moreland, L. W., Monach, P. A., Seo, P., Specks, U., Sreih, A. G., Ytterberg, S. Y., Merkel, P. A., Pagnoux, C., & Canadian Vasculitis Research Network (CanVasc) and Vasculitis Clinical Research Consortium (VCRC) (2021). Efficacy of leflunomide in the treatment of vasculitis. Clinical and experimental rheumatology, 39 Suppl 129(2), 114–118.
2. Pfaller, B., Pupco, A., Leibson, T., Aletaha, D., & Ito, S. (2020). A critical review of the reproductive safety of Leflunomide. Clinical rheumatology, 39(2), 607–612. https://doi.org/10.1007/s10067-019-04819-4
3. Wiacek, R., Kolossa, K., Jankowski, T., Jeka, S., Karmowski, A., Karmowski, M., & Gworys, B. (2012). The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Advances in clinical and experimental medicine : official organ Wroclaw Medical University, 21(3), 337–342.
4. Bilasy, S. E., Essawy, S. S., Mandour, M. F., Ali, E. A., & Zaitone, S. A. (2015). Myelosuppressive and hepatotoxic potential of leflunomide and methotrexate combination in a rat model of rheumatoid arthritis. Pharmacological reports : PR, 67(1), 102–114. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2014.08.009
5. Litinsky, I., Paran, D., Levartovsky, D., Wigler, I., Kaufman, I., Yaron, I., Yaron, M., Caspi, D., & Elkayam, O. (2006). The effects of leflunomide on clinical parameters and serum levels of IL-6, IL-10, MMP-1 and MMP-3 in patients with resistant rheumatoid arthritis. Cytokine, 33(2), 106–110. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2005.12.009
6. van Roon, E. N., Jansen, T. L., van de Laar, M. A., Janssen, M., Yska, J. P., Keuper, R., Houtman, P. M., & Brouwers, J. R. (2005). Therapeutic drug monitoring of A77 1726, the active metabolite of leflunomide: serum concentrations predict response to treatment in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases, 64(4), 569–574. https://doi.org/10.1136/ard.2004.025205
7. Yao, X., Liu, Y., Song, L., Jiang, J., Xiao, F., Liu, D., & Hu, P. (2019). Development of a simple HPLC-MS/MS method to simultaneously determine teriflunomide and its metabolite in human plasma and urine: Application to clinical pharmacokinetic study of teriflunomide sodium and leflunomide. Biomedical chromatography: BMC, 33(3), e4420. https://doi.org/10.1002/bmc.4420
8. Rule, G. S., Rockwood, A. L., & Johnson-Davis, K. L. (2016). Quantitation of Teriflunomide in Human Serum/Plasma Across a 40,000-Fold Concentration Range by LC/MS/MS. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 1383, 195–203. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-3252-8_21
9. Mayo Clinic. Mayo Medical Laboratories. Test Catalog. [on-line]: https://www.mayocliniclabs.com [Accesat la data de 17.09.2021]
10. Synevo internal assay values