Profil genetic de evaluare risc tumori nespecifice

Profil genetic  de evaluare risc tumori nespecifice

SINDROAME TUMORALE NESPECIFICE

Gene: BAP1, CDKN1B, DICER1, NF1, PTEN, STK11, TP53

SINDROMUL LI-FRAUMENI

Context științific: 

Sindromul Li-Fraumeni (LFS) este o afecțiune tumorală familială rară, caracterizată prin apariția mai multor tumori (sarcoame ale țesuturilor moi, osteosarcoame, tumori cerebrale, cancer mamar, leucemii, carcinoame suprarenale). Acesta se transmite ereditar dupa un model autozomal dominant, iar prevalența este estimată la 1:5.000 până la 1:20.000. Riscul de a dezvolta o tumoră înainte de vârsta de 31 de ani este estimat la aproximativ 40-50%, în timp ce, începând cu vârsta de 70 de ani, riscul este de 70-100%.

Criteriile pentru diagnosticul LFS includ:

• pacient index cu sarcom înainte de vârsta de 45 de ani; și
• rudă de gradul I cu carcinom înainte de vârsta de 45 de ani; și
• alte rude de gradul I sau II cu carcinom înainte de 45 de ani sau sarcom, indiferent de vârsta manifestării.

LFS este cauzat de variante germinale în gena supresor tumoral TP53. După ce variante patogene TP53 au fost identificate și în rândul familiilor care nu îndeplineau criteriile pentru LFS sau LFL (Li-Fraumeni-like, asemănător cu Li-Fraumeni), din cauza unui spectru tumoral diferit, a vârstei de manifestare sau a incidenței tumorale sporadice, criteriile Chompret au fost definite în 2001 și revizuite în 2017.

Criteriile Chompret revizuite (National Comprehensive Cancer Network, NCCN, recomandările NCCN 2017) sunt:

• pacient index cu o tumoră din spectrul LFS (sarcom de țesut moale, osteosarcom, cancer de sân, tumoră cerebrală, sarcom suprarenal, leucemie, carcinom bronhoalveolar pulmonar, carcinom suprarenal) înainte de vârsta de 46 de ani; și
• cel puțin o rudă de gradul I sau II cu o tumoră LFS (cu excepția cancerului mamar dacă pacientul index are cancer mamar) înainte de vârsta de 56 de ani; sau
• pacient index cu tumori multiple (cu excepția cancerului mamar), dintre care două sunt din spectrul LFS, iar manifestarea celei dintâi a avut loc înainte de vârsta de 46 de ani; sau
• pacient index cu sarcom suprarenal sau carcinom al plexului coroidian, indiferent de antecedentele heredocolaterale; sau
• pacient index cu cancer mamar înainte de vârsta de 31 de ani.

Variații germinale patogene pot fi detectate în TP53 în până la 70-80% din familiile cu LFS clasică, dar numai la 40% dintre pacienții cu LFS-L. La pacienții cu cancer mamar diagnosticat înainte de varsta de 31 de ani, variante germinale patogene pot fi detectate în TP53 în 3-8% din cazuri.

Într-un procent ridicat de cazuri, variante germinale în stare de heterozigoție în gena TP53 duc la o pierdere totală a funcției produsului proteic p53, după modificarea și celei de a doua alele (alela normală, wild-type), (pierderea heterozigoției, LOH). Antigenul tumoral celular p53 joacă un rol important de „păzitor al genomului” („guardian of the genome”), deoarece poate converti celula în faza G0, la punctul de control dintre fazele G1 și S ale ciclului celular. Aceasta oprește inițial diviziunea celulară pentru a repara eventualele deteriorări ale ADN-ului celular sau pentru a iniția moartea celulară controlată (apoptoză). În plus, față de mutațiile germinale TP53, în familiile cu LFS, variantele somatice sunt cea mai frecventă modificare genetică în tumorile maligne. În câteva familii cu LFS sau LFS-L au fost detectate variante patogene în gena CHEK2.

Purtătorii de mutații patogene ar trebui să efectueze examinări profilactice complete în centre de specialitate pentru depistarea de tumori asociate LFS. Ar trebui luate în considerare beneficiile și riscurile diagnosticului și radioterapiei. Membrii familiei și descendenții purtătorilor de variante patogene în gena TP53 prezintă un risc crescut de a moșteni mutația și pot fi testați țintit pentru varianta detectată în familie după un consult genetic. Testarea predictivă trebuie efectuată la începutul copilăriei.

Pregătire pacient – nu este necesară pregătire pacientul.

Specimen recoltat – sânge venos.

Recipient de recoltare – vacutainer cu EDTA, capac mov.

Cantitatea recoltată – 5 ml.

Stabilitate probă: 72 ore, 2-8°C.

Formular consimțământ

Referințe: 

NCCN Guidelines®, Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 1, 2018 / Valdez et al. 2017, Br J Haematol 176:539 / Vogel et al. 2017, J Adv Pract Oncol 8(7):742-746 / Chen et al. 2016, Cold Spring Harb Perspect Med 6(3):a026104 / Bougeard et al. 2015, Indikation J Clin Oncol 33:2345 / Schneider et al 2013, Li-Fraumeni-Syndrome, GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1311/ / Villani et al. 2011, Lancet Oncol 12(6):559 / Tinat et al. 2009, J Clin Oncol 27:1 / Bougeard et al. 2009, J Clin Oncol 27:e108 / Ruijs et al. 2009, Hered Cancer Clin Pract 7:4 / Varley 2003, Hum Mutat 21:313 / Chompret 2002, Biochimie 84:75

SINDROMUL TUMORAL AL HAMARTOMULUI PTEN – SINDROMUL COWDEN

Fenotipic, sindromul de hamartomatoză asociată PTEN (PHTS – PTEN Hamartoma Tumor Syndrome) este cauzat de variante germinale patogene în gena supresor tumoral PTEN, la aproximativ 60-80% dintre pacienți și, în funcție de manifestarea clinică, poate fi clasificat în sindromul Cowden (CS), sindromul Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), sindromul Proteus (PS) și sindrom Proteus-like.

Sindromul Cowden (CS) este o afecțiune ereditară cu transmitere autozomal dominantă si cu o prevalență de 1:200.000. Afecțiunea este caracterizată prin prezența hamartomului gastrointestinal, a cancerului mamar, a carcinomului endometrial, a carcinomului tiroidian folicular, a leziunilor mucocutanate și a macrocefaliei (criterii principale). În plus, pot apărea cancer intestinal, lipoame, pierderea inteligenței, carcinom reno-celular și/sau anomalii vasculare (criterii secundare).

Conform recomandărilor de diagnostic în cancer ale NCCN, din anul 2018, testarea genetică este indicată, atunci când, la un pacient:

• sunt îndeplinite trei sau mai multe dintre criteriile principale, printre care au fost detectate, fie macrocefalia, boala Lhermitte-Duclos sau hamartomul gastrointestinal; fie
• sunt îndeplinite două criterii principale și trei criterii secundare.

Sindromul Bannayan-Riley-Ruvalcaba se caracterizează prin macrocefalie, polipi hamartomatoși intestinali, lipoame și macule genitale. Prevalența BRRS este necunoscută. Cele mai frecvente manifestări ale sindromului Proteus sunt macrodactilia și hemihipertrofia.

PHTS este cauzat de variante germinale patogene în gena supresor tumoral PTEN la aproximativ 60-80% dintre pacienți. Fosfataza PTEN este implicată, în principal, în reglarea căii de semnalizare AKT/PKB și inhibă proliferarea celulară. Variante patogene în gena PTEN pot determina reglarea defectuoasă a ciclului celular și la diviziunea necontrolată a celulei afectate. La aproximativ 30% dintre pacienții cu simptome asemănătoare sindromului Cowden, și fără dovezi ale unei variante PTEN patogene, pot fi detectate hipermetilări ale genei KLLN. Variante germinale patogene în genele SDHB, SDHC, SDHD, AKT1 și PIK3CA sunt detectate mai rar. Diagnosticul diferențial ar trebui să excludă suspiciunea de sindrom Peutz-Jeghers (PJS), sindrom Birt-Hogg-Dube (BHD) și neurofibromatoză tip 1 (NF1).

Dacă este detectată o variantă PTEN patogenă, purtătorii ar trebui să se supună unor examinări preventive complete, precum ecografia tiroidiană și colonoscopia. Femeile purtătoare ar trebui să efectueze examinări aprofundate pentru depistarea carcinoamelor mamare și endometriale. O histerectomie profilactică poate fi luată în considerare, începând cu vârsta de 40 de ani sau cu 5 ani înainte de cea mai timpurie vârstă a manifestării bolii în familie. Actualele recomandări indică monitorizarea regulată a pacienților cu PHTS/CS, în cooperare cu centrele specializate.

Referințe:

Valle et al. 2019, J Pathol 247:574 / Pilarski et al. 2019, Cancers 11:844 / Leitlinienprogramm Onkologie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom, Langversion 1.0, 2018 / Lorans et al. 2018, Clin Colorectal Cancer 17:e293 / Syngal et al. 2015, Am J Gastroenterol 110: 223 / Eng et al. 2016, PTEN Hamartoma Tumor Syndrome, GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/ / Jelsing et al. 2014, Orphanet Journal of Rare Disease 9:101

SINDROMUL DICER1

Context științific:

Sindromul DICER1 este o afecțiune rară de predispoziție ereditară, trasmitere autozomal dominantă, cu risc (moderat) crescut de dezvoltare a anumitor tumori benigne și maligne. Este cauzat de variante patogene în gena DICER1 și, în puținele cazuri raportate până acum, au fost observate blastoame pleuropulmonare, gușă multinodulară, nefroame chistice, tumori tiroidiene, rabdomiosarcom și tumori cu celule Sertoli-Leydig la nivelul ovarelor. În plus, pot apărea și pineoblastoame, tulburări de dezvoltare, chisturi pulmonare sau macrocefalie. Tumorile apar mai ales la copii și adolescenți. Severitatea tumorilor este variabilă, chiar și în cadrul aceleiași familii. În plus, există indicii conform carora penetranța nu este completă, astfel încât uneori identificarea purtătorilor poate fi dificila. Prevalența este necunoscută.

Este cauzat de variante inactivatoare în gena DICER1, localizată pe cromozomul 14q32.13 și compusă din 27 de exoni. Gena codifică endoribonucleaza DICER, alcatuită din 1922 de aminoacizi, care controlează formarea microARN-urilor și joacă, astfel, un rol în controlul translațional al sintezei proteice. Este posibil ca variantele inactivatoare din DICER1, să determine pierderea controlului expresiei supresorului tumoral sau protooncogenelor și, astfel, un risc tumoral crescut. Cu toate acestea, doar după eșecul celei de-a doua alele DICER1 (alela normală, wild-type), prin prezența unor mutații somatice spontane, poate să apară degenerarea celulei afectate. Se estimează că 80% dintre purtători moștenesc variantele cauzale de la un părinte și 20% le dezvoltă de novo.

Tratamentul depinde de tipul de manifestare. De îndată ce a fost identificată o variantă patogenă, membrii familiei pot fi testati țintit pentru respectiva mutație. Cu toate acestea, din cauza rarității sindromului, în prezent nu există recomandări profilactice pentru purtători sau persoanele cu risc crescut. Ar putea fi indicate, în acest caz, examene fizice și teste imagistice anuale, în funcție de vârsta purtătorului.

Referințe

Stewart et al. 2019, J Clin Oncol 10:37 / Robertson et al. 2018, Cancers (Basel) 10:143 / Schultz et al. 2018, Clin Cancer Res 15:2251 / Bueno et al. 2017, Pediatr Radiol 47:1292 / Doros et al. DICER1-Related Disorders. 2014 Apr 24. GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK196157/

SINDROMUL PEUTZ-JEGHERS

Context științific

Sindromul Peutz-Jeghers (PJS sau polipoza intestinală hamartomatoasă) este o afectiune ereditară rară, cu transmitere autozomal dominantă, cu o prevalență estimată de 1-9:1.000.000, caracterizată, în principal, prin prezența a două elemente clinice specifice:

1. polipi hamartomatoși la nivelul tractului gastrointestinal (risc crescut de invaginație, obturație și sângerare intestinală la nivelul jejunului, anemie secundară)

și

2. pete pigmentare la nivelul buzelor, mucoaselor, degetelelor și vulvei, care apar, mai ales, în stadiul de sugar și de copil mic.

În plus, pacienții prezintă o predispoziție pentru tumorile gastrointestinale și un risc crescut de cancer ovarian, cervical, pancreatic, pulmonar, testicular și mamar. Purtătorii prezintă un risc cumulativ de până la 90% de a dezvolta tumori intestinale sau extraintestinale pe parcursul vieții.

Din punct de vedere clinic, PJS se consideră confirmat dacă este îndeplinit unul dintre următoarele criterii:

• pacient cu doi sau mai mulți polipi hamartomatoși confirmați histologic;
• pacient cu orice număr de polipi hamartomatoși și antecedente heredocolaterale pozitive;
• pacient cu pigmentare mucocutanată caracteristică și antecedente heredocolaterale pozitive;
• pacient cu orice număr de polipi hamartomatoși și pigmentare mucocutanată;

PJS este cauzat de variante patogene în gena STK11 (LKB1, gena), care codifică o serin/treonin-kinază, cu activitate supresor tumorală. Inactivarea STK11 duce la dereglarea căii de transducție a semnalului mTOR, care joacă un rol central în dezvoltarea sindroamelor hamartomatoase. La pacienții cu un diagnostic confirmat clinic și cu antecedente heredocolaterale pozitive, rata de detecție a mutațiilor punctiforme în gena STK11 este de până la 70%. La pacienții fără antecedente heredocolaterale evidente, variantele cauzale sunt detectate în gena STK11 în 20-60% din cazuri. Deoarece 15-30% din toate variantele patogene din gena STK11 sunt deleții ale unuia sau mai multor exoni, sensibilitatea testării genetice poate ajunge la peste 90%, prin combinarea mai multor metode (de exemplu, analiza variațiilor numărului de copii, CNV – Copy Number Variations). Actualele recomandări S3 indică monitorizarea periodică a pacienților cu PJS, în cooperare cu centrele de specialitate.

Referințe

Daniell et al. 2018, Fam Cancer 17:421 / McGarrity et al. 2016, Peutz-Jeghers syndrome, GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1266/ / Yang et al. 2010, Dig Dis Sci 55:3458 / Aretz 2010, Dtsch Arztbl Int 107:163 / Beggs et al. 2010, Gut 59:975 / Restaetal. 2010, Hum Genet 128:373

SINDROMUL NEVOID BAZOCELULAR

Context științific:

Sindromul nevoid bazocelular (BCNS – Basal Cell Nevus Syndrome) este cunoscut și sub numele de sindrom de carcinom bazocelular nevoid (NBCCS – Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome) sau sindrom Gorlin-Goltz. Prevalența variază de la 1 din 57.000 în Anglia, la 1 din 256.000 în Italia. Este caracteristică o predispoziție pentru diferite carcinoame. Cele mai frecvente manifestări clinice sunt carcinoamele bazocelulare multiple (BCC), cheratinocitele odontogene ale maxilarului, hiperkeratoza la nivelul palmelor și tălpilor, anomaliile scheletice, calcificările ectopice intracraniene și dismorfismul facial.  Pentru diagnostic, se face distincția între criteriile principale și secundare. Diagnosticul clinic al BCNS poate fi confirmat de prezența a două criterii primare și a unui criteriu secundar sau a unui criteriu primar coroborat cu trei criterii secundare (Evans et al. 1993, J Med Genet. 30: 460; Kimonis et al. 1997, Am J Med Genet. 69:299).

Cauzele moleculare ale BCNS sunt variante patogene în gena PTCH1.

Criterii principale:

• carcinom bazocelular multiplu (BCC > 5) sau unul înainte de vârsta de 30 de ani;
• cheratinocite odontogene ale maxilarului;
• depresiuni palmare/plantare (≥ 2);
• calcificarea coasei creierului;
• rudă de gradul I cu BCNS.

Criterii secundare:

• meduloblastom în copilărie;
• macrocefalie (≥ percentila 97);
• cheiloschizis și palatoschizis;
• anomalii ale vertebrelor, anomalii ale coastelor;
• sindactilie preaxială sau postaxială;
• fibroame ovariene/cardiace;
• anomalii oculare;
• chisturi limfomezenterice/pleurale.

Cauzele moleculare ale BCNS sunt variante patogene în gena PTCH1, care codifică pentru receptorul patch, un element reglator negativ în cadrul transmisiei semnalului Sonic Hedgehog. Secvențierea tuturor exonilor genei PTCH1 poate detecta mutații patogene la 50-85% dintre pacienți; la 6-21% dintre pacienți sunt raportate deleții sau duplicații în gena PTCH1. La 6% dintre pacienții cu BCNS poate fi identificată o variantă patogenă în gena SUFU, prin secvențiere sau testarea genetică pentru deleții/duplicații.

Pacienții cu mutații patogene în gena SUFU, prezintă un risc crescut de a dezvolta meduloblastom, comparativ cu pacienții cu mutații în gena PTCH1. În cazuri individuale, la pacienții cu BCNS,  au fost descrise si variante patogene în gena PTCH2.

 Referințe

Evans and Farndon In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. GeneReviews® (Updated March 29, 2018) / Akbari et al. 2018, Pathophysiology 25:77 / Thomas et al. 2016, Ann Maxillofac Surg. 6:120 / John and Schwartz 2016, Br J Dermatol. 174:68

www.medicover-genetics.com

Genele reliefate sunt recomandate de ghidurile internaționale, inclusiv de grupurile de experți germani și/sau au fost asociate mai des cu tipuri de cancer specifice.