Sindrom Alagille: o tulburare genetică care afectează cordul și ficatul

Cuprins:

• Sindrom Alagille definitie
• Sindrom Alagille – manifestări clinice
• Sindrom Alagille – diagnostic clinic

Sindrom Alagille – manifestări clinice

Manifestările clinice sunt multisistemice, cea mai comună formă fiind colestaza hepatică, determinată de hipoplazia căilor biliare intrahepatice, canale ce transportă bila (ce ajută la digerarea grăsimilor) de la ficat către vezicula biliară și intestinul subțire. În sindromul Alagille, căile biliare pot fi îngustate, cu malformații și reduse ca număr. Ca urmare, bila se va acumula în ficat, generând cicatrizare hepatică, ce va împiedica ficatul să funcționeze normal. Semnele și simptomele care decurg din afectarea hepatică pot include o colorație caracteristică a pielii și sclerelor (icter), senzația de mâncărime (prurit), fecale decolorate (acolie), ficat mărit (hepatomegalie), splină mărită (splenomegalie) și existența unor formațiuni pseudotumorale la nivelul pielii, generate de tulburări ale metabolismului lipidic, cu depuneri subcutanate de colesterol (xantoame).

Sindromul Alagille include și defecte cardiace congenitale, care variază de la simpla apariție a unui suflu cardiac, la anomalii structurale semnificative, cum ar fi tetralogia Fallot. Stenoza pulmonară, aorta dominantă, defect septal ventricular și hipertrofia ventriculară dreaptă, sunt frecvente la pacienții cu sindrom Alagille. Aceștia pot prezenta, de asemenea, defecte de sept atrial și coarctație de aortă. Rata de mortalitate prin tetralogie Fallot, atunci când nu este tratată la timp, variază de la 70%, la copii cu vârsta de până la 10 ani, până la aproximativ 95%, la adulții cu vârsta de 40 de ani. Chirurgia reparatorie completă poate îmbunătăți semnificativ atât longevitatea, cât și calitatea vieții, la pacienții cu sindrom Alagille.

Alte manifestări ale sindromului Alagille includ prezența de vertebre în formă de fluture, defecte oftalmologice și o structură facială distinctă (frunte lată și proeminentă, ochi adânci și bărbie mică, ascuțită). Vertebrele cu această formă pot fi detectate imagistic (radiografie), dar nu se asociază cu simptome. Unii pacienți cu sindrom Alagille prezintă spina bifida (defect congenital de închidere osoasă a coloanei vertebrale) și fuziune (”sudarea”) intervertebrală. Majoritatea defectelor oftalmologice afectează camera anterioară a globului ocular, inclusiv anomaliile Axenfeld-Rieger (glaucom, hipoplazia de iris, anomalii ale poziționării pupilei, prezența mai multor pupile), modificările pigmentare ale retinei fiind de asemenea, frecvente.

Severitatea tulburărilor poate varia în cadrul aceleiași familii, cu simptome foarte ușoare, trecând neobservate, până la boli severe ale inimii și/ sau ficatului, care necesită transplant de organ. Majoritatea deceselor cauzate de acest sindrom se produc de obicei din cauza complicațiilor cardiace sau insuficienței hepatice cronice.

Sindrom Alagille – diagnostic clinic

Diagnosticul se stabilește analizând istoricul medical al pacientului, simptomatologia specifică și urmărind rezultatele unor investigații clinice și paraclinice. Pentru confirmarea diagnosticului medicul poate recomanda: biopsie hepatică, teste din sfera cardiacă și explorări ale vaselor de sânge, examen oftalmologic, radiografia de coloană vertebrală, ecografia abdominală, teste exploratorii ale funcției renale (eGFR) și în mod particular, testarea genetică¹.

În peste 90% dintre cazuri, sindromul Alagille este determinat de mutații în gena numită JAG1. Un procent  de 5-10%  dintre cazuri sunt determinate de deleții („rupturi”) ale întregii gene sau doar ale unei regiuni din aceasta, la nivelul cromozomului 20 (20p12). Doar un procent de 1-2% dintre pacienți prezintă o variantă patogenă în gena NOTCH2, segregarea familială fiind observată la 30-50% dintre cei afectați.

Genele JAG1 și NOTCH2 codifică proteine implicate în calea de semnalizare Notch, care influențează dezvoltarea viitoarelor structuri ale organismului pe parcursul dezvoltării embrionare. Modificările apărute fie în gena JAG1, fie în gena NOTCH2, vor perturba, probabil, această cale de semnalizare, putând apărea astfel, erori în formarea organismului fetal, ce vor afecta în special căile biliare, cordul, coloana vertebrală și anumite structuri ale feței. Panelurile de testare genetică includ variantele patogene ale celor două gene, ce vor confirma diagnosticul clinic.

Tratamentul precoce este posibil, odată ce boala este diagnosticată. Opțiunile terapeutice în sindromul Alagille implică, de obicei, o serie de medicamente, terapii și/ sau proceduri chirurgicale. Obiectivele acestora urmăresc să îmbunătățească excreția biliară extrahepatică, să reducă durerea și să ajute la îmbunătățirea deficiențelor nutriționale. Dieta poate fi, de asemenea, un factor crucial pentru îmbunătățirea calității vieții, la acești pacienți.

Referințe:

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Alagille_syndrome
2. “Alagille syndrome”. Genetics Home Reference. Retrieved 31 October 2016.
3. Gilbert MA, Spinner NB (2018). “Alagille Syndrome”. Clinics in Liver Disease. Springer. 22 (4): 33–48.
4. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/alagille-syndrome